Цукровий діабет та його метаболічні ускладнення

Цукровий діабет (ЦД) — це хронічне ендокринне захворювання, що визначається стійкою гіперглікемією, яка є результатом абсолютної нестачі інсуліну, інсулінорезистентності або поєднання обох механізмів. ЦД 1-го типу (ЦД1) характеризується автоімунною деструкцією панкреатичних β-клітин, що призводить до повного дефіциту інсуліну, тоді як ЦД 2-го типу (ЦД2) виникає на підґрунті периферичної інсулінорезистентності, пов'язаної з прогресуючою дисфункцією β-клітин та недостатньою секрецією інсуліну (Sapra, Bhandari, 2023). Гіперглікемія призводить до порушення метаболізму вуглеводів, ліпідів і протеїнів та створює підґрунтя для виникнення різних метаболічних ускладнень (Dilworth et al., 2021).

Світова поширеність діабету драматично зростає. За даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF), кількість пацієнтів із діабетом у 2021 році досягла понад 537 мільйонів, причому до 2045 року прогнозується зростання до 783 мільйонів (Sun et al., 2022). Ця тенденція спостерігається в усіх вікових групах, причому зростання поширеності ожиріння, малорухливий спосіб життя та старіння населення належать до головних факторів, що сприяють цьому. Крім того, гестаційний діабет вражає дедалі більшу кількість жінок і становить важливий фактор ризику для подальшого виникнення ЦД2 (Zhu, Zhang, 2016).

Епідеміологічні дані свідчать, що ЦД є не лише частішим, а й дедалі серйознішим з огляду на ускладнення. Висока поширеність судинних і метаболічних розладів, включаючи дисліпідемію, гіпертензію та серцево-судинні захворювання, суттєво погіршує прогноз пацієнтів (Russo et al., 2023). Водночас доступ до лікування та профілактики залишається нерівномірним у багатьох регіонах, що підкреслює потребу як у глобальних, так і в локальних втручаннях (Fralick et al., 2022).

Патофізіологія діабету

Механізми ЦД1 та ЦД2

ЦД1 — це автоімунне захворювання, що характеризується деструкцією β-клітин підшлункової залози, що призводить до абсолютного дефіциту інсуліну. Патогенез включає генетичну схильність (передусім гени HLA), автоімунні фактори та зовнішні тригери. Результатом є нездатність підшлункової залози виробляти інсулін, що призводить до гострої гіперглікемії (Zaccardi et al., 2016).

ЦД2 — це мультифакторне метаболічне захворювання, яке розвивається на основі поєднання інсулінорезистентності та прогресуючого порушення секреції інсуліну β-клітинами (Рис. 1). На відміну від ЦД1, ЦД2 має сильніший зв'язок із факторами способу життя — включаючи надмірне споживання енергії, фізичну інактивність та ожиріння, — які сприяють розвитку патологічних змін в інсуліновій сигналізації (Ojo et al., 2023).

Рис. 1 Патогенез цукрового діабету 2-го типу

Схема відображає вісім ключових патофізіологічних механізмів, відповідальних за виникнення та тривалість гіперглікемії при цукровому діабеті 2-го типу. Йдеться про знижену секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози, підвищену секрецію глюкагону α-клітинами, підвищену печінкову продукцію глюкози, порушення центральної регуляції глюкозного метаболізму (дисфункція нейротрансмітерів), знижене поглинання глюкози периферичними тканинами (передусім скелетними м'язами), підвищену реабсорбцію глюкози в нирках, підвищений ліполіз у жировій тканині та знижений інкретиновий ефект. Ці порушення спільно сприяють хронічній гіперглікемії, типовій для діабету 2-го типу. Джерело: Slovenská diabetologická spoločnosť.

Інсулінорезистентність

Інсулінорезистентність становить центральний патофізіологічний механізм при розвитку ЦД2. Вона визначається як знижена здатність клітин — передусім гепатоцитів, міоцитів та адипоцитів — реагувати на дію інсуліну. Наслідком цього порушення є знижене поглинання глюкози з крові, підвищена глюконеогенез у печінці та загальна втрата метаболічного гомеостазу (Lee et al., 2022).

Серед головних механізмів, що сприяють розвитку інсулінорезистентності, належать підвищений рівень вільних жирних кислот (ВЖК) та ектопічне накопичення жирів у неадипозних тканинах, що негативно впливає на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи інсуліну. Ще одним важливим фактором є хронічне запалення низького рівня, опосередковане цитокінами, такими як фактор некрозу пухлин α (TNF-α) та інтерлейкін 6 (IL-6), які порушують інсулінову сигналізацію та сприяють погіршенню чутливості цільових тканин. Крім того, значну роль відіграють також оксидативний стрес і стрес ендоплазматичного ретикулуму, які погіршують рівновагу між синтезом, зберіганням та секрецією інсуліну (Banday et al., 2020).

Ці патофізіологічні зміни призводять до зниженої експресії глюкозного транспортера GLUT4 у скелетних м'язах та до порушень фосфорилювання IRS-1 (інсуліновий рецепторний субстрат 1), що має наслідком недостатню клітинну відповідь на інсуліновий сигнал. Результатом є стійка гіперглікемія, яка прискорює прогресування діабету (Galicia-Garcia et al., 2020).

Збій β-клітин та секреція інсуліну

У патофізіології ЦД2 ключову роль відіграє збій β-клітин підшлункової залози. Після початкової фази, що характеризується компенсаторною гіперінсулінемією, яка є відповіддю на периферичну інсулінорезистентність, відбувається прогресуюче зниження функції та життєздатності β-клітин. Цей процес є результатом кількох патогенних механізмів.

Одним із головних факторів є глюкотоксичність — хронічно підвищені рівні глюкози в крові призводять до оксидативного стресу та пошкодження мітохондріальних функцій у β-клітинах, що негативно впливає на їхню здатність синтезувати та виділяти інсулін. Паралельно відбувається також ліпотоксичність, при якій накопичення вільних жирних кислот і тригліцеридів у підшлунковій залозі порушує клітинну архітектуру та сигнальні шляхи. Крім того, у пацієнтів із ЦД2 часто розвивається хронічний запальний стан, який опосередковується прозапальними цитокінами та призводить до індукції апоптозу β-клітин (Ojo et al., 2023; Banday et al., 2020).

Поєднання цих факторів призводить до зменшення кількості функціональних β-клітин, а також до зниження їхньої секреторної здатності. Подальша відносна або абсолютна дефіцитність інсуліну унеможливлює достатню компенсацію інсулінорезистентності, що призводить до маніфестної гіперглікемії. У прогресуючих стадіях ЦД2 може мати клінічний перебіг, дуже схожий на ЦД1, що часто вимагає початку інсулінової замісної терапії (Zaccardi et al., 2016; Freeman et al., 2023).

Гострі метаболічні ускладнення

Діабетичний кетоацидоз

Діабетичний кетоацидоз (ДКА) належить до найсерйозніших гострих метаболічних ускладнень діабету, передусім 1-го типу. Виникає внаслідок абсолютного або відносного дефіциту інсуліну, що призводить до декомпенсованого метаболізму глюкози та підвищеного ліполізу. Цей стан є типовим передусім для молодших пацієнтів із ЦД1, проте може виникнути також при ЦД2, особливо у випадку інфекції, недостатнього лікування або стресової ситуації (Dhatariya et al., 2020).

Патофізіологічною основою діабетичного кетоацидозу є виражений дефіцит інсуліну, який унеможливлює використання клітинами глюкози як первинного джерела енергії. Внаслідок цього відбувається активація альтернативних енергетичних шляхів, зокрема ліполізу. Вивільнені вільні жирні кислоти згодом метаболізуються в печінці на кетонові тіла, такі як ацетоацетат і β-гідроксибутират. Акумуляція цих кетонових тіл призводить до розвитку метаболічного ацидозу зі зниженням pH крові та виникненням характерної кетоацидотичної симптоматики (Elendu et al., 2023).

Мал. 2: Симптоми діабетичного кетоацидозу

Схема відображає головні клінічні прояви діабетичного кетоацидозу, гострого метаболічного ускладнення цукрового діабету (diabetes mellitus). Він вражає кілька органних систем, включаючи центральну нервову систему (полідипсія, поліфагія, летаргія, ступор), зорову систему (розмитість зору), дихальну систему (дихання Куссмауля, запах ацетону з рота), сечовидільну систему (поліурія, глюкозурія, кетонурія) та шлунково-кишковий тракт (нудота, блювання, біль у животі). Джерело: Nature Reviews Disease Primers

До типових клінічних проявів ДКА належать поліурія, полідипсія, дегідратація, нудота, блювання, біль у животі та дихання Куссмауля (Мал. 2). У важких випадках може статися порушення свідомості аж до діабетичної коми. Лабораторно характерними є гіперглікемія, ацидоз (pH < 7,3), підвищений аніонний інтервал та наявність кетонів у сироватці або сечі. ДКА пов’язаний із ризиком небезпечних для життя ускладнень, таких як набряк мозку, аритмії, гостре пошкодження нирок та гіпоглікемія внаслідок неправильного лікування. Попри сучасне ведення, ДКА все ще пов’язаний зі значною захворюваністю, особливо у дітей, літніх пацієнтів та в країнах, що розвиваються (Dhatariya et al., 2020).

Гіперглікемічний гіперосмолярний синдром

Гіперглікемічний гіперосмолярний синдром (ГГС) — це серйозне гостре ускладнення ЦД2, що характеризується екстремально підвищеною глікемією (часто > 33 ммоль/л), плазматичною гіперосмолярністю (> 320 мОсм/кг), важкою дегідратацією та відсутньою або мінімальною кетозою. Це клінічний стан, який розвивається повільно, часто протягом кількох днів, і є типовим передусім для літніх пацієнтів із недостатньо лікованим або недіагностованим діабетом (Mustafa et al., 2023).

Основою патофізіології ГГС є відносна інсулінова недостатність — рівні інсуліну достатні для інгібування ліполізу, а отже, для запобігання кетогенезу, проте недостатні для інгібування печінкового глюконеогенезу та продукції глюкози. Наслідком є екстремальна гіперглікемія, яка індукує осмотичний діурез, важку дегідратацію та електролітні порушення (Rodriguez Alvarez et al., 2025).

Клінічна картина ГГС часто є непомітною та неспецифічною, включає поліурію, полідипсію, сухість слизових оболонок, м’язову слабкість, ортостатичну гіпотензію та в прогресуючій стадії порушення свідомості — від летаргії до коми. У лабораторних показниках домінує глікемія > 600 мг/дл, осмолярність > 320 мОсм/кг, нормальний pH (> 7,3), низькі або відсутні кетони та часто гіпернатріємія. Наявність неврологічних симптомів тісно корелює зі ступенем гіперосмолярності (Rosager et al., 2024).

Ведення ГГС спрямоване на контрольовану регідратацію ізотонічним розчином, подальше введення інсуліну, корекцію електролітів — особливо калію — та лікування провокуючої причини (наприклад, інфекції, серцева недостатність, порушення режиму лікування). Обережне зниження глікемії є необхідним, щоб уникнути ризику набряку мозку. Попри прогрес у веденні, смертність при ГГС залишається високою — оцінюється у 10–50 %, залежно від віку пацієнта, наявності коморбідностей та швидкості терапевтичного втручання. Літні пацієнти та ті, хто не має доступу до медичної допомоги, є найбільш вразливими (Shaka et al., 2022).

ГГС потребує мультидисциплінарного підходу з акцентом на безперервний моніторинг життєвих функцій, осмолярності, глікемії та неврологічного стану. Водночас необхідно розглянути тромбопрофілактику, оскільки стан часто пов’язаний із гіперкоагуляційним станом (Milanesi, Weinreb, 2018).

Хронічні метаболічні ускладнення

Діабетична дисліпідемія

ЦД призводить до діабетичної дисліпідемії, яка включає підвищені тригліцериди, знижений рівень ХС-ЛПВЩ та наявність атерогенних частинок ЛПНЩ. Ці зміни значно підвищують ризик атеросклеротичних ускладнень та серцево-судинних захворювань у пацієнтів з обома типами діабету. Дисліпідемія присутня у понад 30 % пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та пов’язана з приблизно двократним підвищенням ризику атеросклеротичного серцево-судинного захворювання (АСССЗ) (Goldberg, 2022).

Неалкогольна жирова хвороба печінки

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є поширеною коморбідністю у пацієнтів з ожирінням та ЦД2, причому поширеність досягає приблизно 25 % — у діабетиків, однак, вона ще вища. Ця хвороба включає спектр від простого накопичення ліпідів до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) та фіброзу. Патофізіологічно йдеться про погіршення інсулінової сигналізації, запальний процес та стрес ендоплазматичного ретикулуму, які сприяють прогресуванню хвороби та підвищують кардіометаболічний ризик (Pouwels et al., 2022).

Метаболічний синдром та оксидативний стрес

Метаболічний синдром, який включає абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність, гіпертензію та дисліпідемію, призводить до вираженого оксидативного стресу. Reactive Oxygen Species — активні форми кисню, що генеруються мітохондріальними шляхами, пошкоджують білки, ліпіди та мітохондрії, що далі погіршує метаболічний гомеостаз. Цей цикл сприяє прогресуванню органних ускладнень, включаючи серцево-судинні та ниркові хвороби (Masenga et al., 2023).

Саркопенічне ожиріння

Саркопенічне ожиріння, визначене як одночасне зменшення м’язової маси та збільшення тілесного жиру, становить значне метаболічне ускладнення у літніх осіб із діабетом. Консенсусна заява ESPEN/EASO вважає його фактором ризику для погіршення глюкозної регуляції та підвищеного ризику кардіометаболічних хвороб (Donini et al., 2022).

Серцево-судинний ризик

Діабетики з метаболічним синдромом демонструють вищу поширеність гіпертензії, дисліпідемії та ожиріння, що призводить до значно вищого ризику коронарних хвороб, інсульту та серцевої недостатності. Когортне дослідження з іранського регіону Rafsanjan вказує на до 30 % вищий ризик серцево-судинних подій у пацієнтів із метаболічним синдромом (Bazmandegan et al., 2023).

Метаболічний ацидоз при хронічній хворобі нирок (ХХН)

У пацієнтів із діабетом та супутньою хронічною хворобою нирок часто відбувається розвиток метаболічного ацидозу, який погіршує катаболізм, підтримує м’язову атрофію та підвищує ризик прогресування ХХН. Ацидоз призводить до активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), запалення та порушення метаболізму кісток. Цілеспрямована корекція ацидозу може сповільнити погіршення функції нирок та знизити ризик смерті (Raphael, 2024).

Метаболічні кардіоміопатії

Хронічна гіперглікемія та порушення метаболізму вуглеводів призводять до енергетичного дефіциту та накопичення токсичних інтермедіатів (наприклад, AGEs), що пошкоджує серцевий м'яз. У пацієнтів із ЦД2 може розвинутися так звана діабетична кардіоміопатія, що характеризується діастолічною дисфункцією та гіпертрофією лівого шлуночка, часто без попереднього інфаркту. Ці зміни пов'язані з порушеннями мітохондріальної біоенергетики та оксидативним стресом (Conte et al., 2023).

Ускладнення, пов'язані з лікуванням

Гіпоглікемія, викликана ліками

Гіпоглікемія є найпоширенішим лікарським ускладненням у пацієнтів із діабетом і виникає при зловживанні інсуліном або секретагогами. Інсулін знижує рівень глюкози в крові шляхом підвищеного насичення периферичних тканин глюкозою, тоді як сульфонілсечовини та меглітиніди стимулюють вивільнення інсуліну незалежно від поточного глікемічного рівня. У реальних умовах дослідження Lyu та співавт. (2023) показало, що пацієнти, які лікувалися сульфонілсечовинами, мали вдвічі вищий ризик серйозних гіпоглікемічних епізодів порівняно з пацієнтами, які вживали сучасні антидіабетичні засоби, що впливають на глюкозний метаболізм, такі як агоністи GLP-1 рецепторів та інгібітори SGLT2 (Lyu et al., 2023). Консенсусна доповідь Endotext рекомендує ретельне навчання пацієнтів щодо симптомів гіпоглікемії, адаптацію дозування ліків відповідно до харчових звичок та активності, регулярний моніторинг глюкози та наявність глюкагонового автоін'єктора для невідкладних станів (Davis et al., 2024).

Зміни метаболізму під впливом інсуліну та сульфонілсечовин

Інсулін діє як сильний анаболічний гормон, який сприяє накопиченню глюкози у формі глікогену та підвищує синтез жирних кислот, що призводить до частого збільшення маси тіла. Оглядова праця McGill та співавт. (2024) наголошує, що при початку інсулінотерапії пацієнт може відзначити збільшення маси тіла в середньому на 2–5 кг протягом першого року лікування, і як механізми наводить покращену ефективність використання глюкози та підвищену ліпогенез (McGill et al., 2024).

Сульфонілсечовини надмірно стимулюють вивільнення інсуліну та підвищують інсулінову активність незалежно від глікемії, що, окрім гіпоглікемії, сприяє також утриманню жирових запасів та погіршенню інсулінорезистентності. Цією проблематикою займаються також рекомендації StatPearls, які пропонують розглянути припинення або перегляд лікування сульфонілсечовинами при постійному зростанні маси тіла та частіших епізодах гіпоглікемії, або перехід на ліки з нижчим ризиком збільшення маси тіла (Costello et al., 2023).

Дискусія

Оцінка зв'язку діабету та метаболічних порушень

Diabetes mellitus — це хронічне метаболічне захворювання, яке, окрім порушень глюкозного метаболізму, спричиняє комплексні системні зміни, що призводять до розвитку багатьох хронічних ускладнень. Нові дослідження показують, що, окрім класичних ускладнень, таких як ретинопатія, нефропатія та нейропатія, ми все частіше діагностуємо також стани, як-от NAFLD, когнітивні порушення, остеопороз та саркопенія. Ці стани є результатом комбінованого впливу хронічної гіперглікемії, запальних шляхів, інсулінорезистентності та метаболічної пам'яті (Tomic et al., 2022).

Значення в клінічній практиці

Сучасний менеджмент діабету вимагає більше, ніж просто контролю глікемії — це загальний підхід до зниження ризику серцево-судинних та метаболічних ускладнень. Комбінація агоністів GLP-1 рецепторів та інгібіторів SGLT2 була визначена як ефективна стратегія, яка не лише покращує глікемічний контроль, але й знижує масу тіла та артеріальний тиск, а також позитивно впливає на прогресування ниркового та серцевого пошкодження. Цей підхід все частіше використовується в персоналізованому лікуванні ЦД2 (Yepes-Cortés et al., 2025).

У консенсусному звіті ADA та EASD від 2022 року наголошується на важливості індивідуалізованого терапевтичного підходу, який враховує наявність коморбідностей, уподобання пацієнта та фактори ризику. На практиці це означає активне залучення пацієнтів до прийняття рішень, послідовний моніторинг метаболічних параметрів та надання переваги лікам із кардіометаболічною користю (Davies et al., 2022).

Виклики в лікуванні та профілактиці

Попри доступність ефективних терапевтичних можливостей, залишаються серйозні виклики в практиці. Однією з найбільших перешкод є так звана фінансова токсичність, тобто економічний тягар, пов'язаний із сучасним діабетологічним лікуванням. Дослідження показують, що високі прямі витрати (доплати за ліки) та непрямий вплив на бюджет пацієнтів часто перешкоджають вчасній інтенсифікації лікування і, отже, погіршують довгострокові результати (Patel, 2025). Зниження цих бар'єрів вимагає не лише системних змін у сфері відшкодування та доступності ліків, а й більшої освіти пацієнтів, інтеграції технологій (наприклад, CGM, телемедицина) та міждисциплінарної співпраці. Подолання цих викликів є вирішальним для зниження ускладнень та покращення якості життя пацієнтів із ЦД.

Висновок

ЦД є комплексним захворюванням, менеджмент якого вимагає мультидисциплінарного підходу, спрямованого не лише на контроль глікемії, а й на вчасне розпізнавання та лікування метаболічних ускладнень. Сучасні наукові знання вказують на тісний зв'язок між діабетом та багатьма метаболічними порушеннями, які значно підвищують захворюваність та смертність пацієнтів. Важливе місце посідає персоналізоване лікування, яке відображає індивідуальні фактори ризику та коморбідності. Викликом залишається доступність інноваційних лікувальних підходів та забезпечення їхньої сталості на практиці. Систематична профілактика та освіта пацієнтів є ключовими інструментами для зниження загального впливу захворювання на громадське здоров'я.

Автори: Mgr. Anastasiia Ostafiichuk, Інститут громадського здоров'я та гігієни, Медичний факультет UPJŠ, Кошиці prof. Mgr. MUDr. Erik Dorko, Phd., MPH, MBA, Інститут громадського здоров'я та гігієни, Медичний факультет UPJŠ, Кошиці doc. MUDr. Ingrid Dravecká PhD., I. внутрішня клініка UPJŠ LF та UNLP, Кошиці prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová CSc., Інститут громадського здоров'я та гігієни, Медичний факультет UPJŠ, Кошиці

Праця підтримана грантами KEGA 001UPJŠ-4/2024 та 003UPJŠ-4/2024 Міністерства освіти, досліджень, розробок та молоді СР.

Список бібліографічних посилань

BANDAY, Mujeeb Z. – SAMEER, Aga S. – NISSAR, Saniya. 2020. Pathophysiology of diabetes: An overview. Avicenna J Med, 2231-0770, 2020, 10, 4, 174–188.

BAZMANDEGAN, Gholamreza, et al. 2023. Cardiovascular risk factors in diabetic patients with and without metabolic syndrome: A cohort-based study in Rafsanjan. Sci Rep, 2045-2322, 2023, 13, —, 559.

COSTELLO, Ryan A. – NICOLAS, Samar – SHIVKUMAR, Abhijit. 2023. Sulfonylureas. 2023 Jul 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 30020597.

CONTE, Federica, et al. 2023. Metabolic Cardiomyopathies and Cardiac Defects in Inherited Disorders of Carbohydrate Metabolism: A Systematic Review. Int J Mol Sci, 1422-0067, 2023, 24, 10, 8632.

DAVIS, Hugh A. et al. 2024. Hypoglycemia During Therapy of Diabetes. 2024 Jul 7. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al. (eds.) Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000 –. PMID: 25905325.

DAVIES, Melanie J. et al. 2022. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus report by the ADA and the EASD. Diabetologia, 0012-186X, 2022, 65, 12, 1925–1966.

DHATARIYA, Ketan K. et al. 2020. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Primers, 2056-676X, 2020, 6, —, 40.

DILWORTH, Lowell – FACEY, Aldeam – OMORUYI, Felix. 2021. Diabetes Mellitus and Its Metabolic Complications: The Role of Adipose Tissues. Int J Mol Sci, 1422-0067, 2021, 22, 14, 7644.

DONINI, Lorenzo M. et al. 2022. Definition and Diagnostic Criteria for Sarcopenic Obesity: ESPEN and EASO Consensus Statement. Obes Facts, 1662-4025, 2022, 15, 3, 321–335.

ELENDU, Chukwuka, et al. 2023. Comprehensive review of diabetic ketoacidosis: an update. Ann Med Surg (Lond), 2049-0801, 2023, 85, 6, 2802–2807.

FRALICK, Michael, et al. 2022. Global accessibility of therapeutics for diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, 1759-5029, 2022, 18, 4, 199–204.

FREEMAN, Andrew M. – ACEVEDO, Luis A. – PENNINGS, Nicholas. 2023. Insulin Resistance. 2023 Aug 17. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 29939616.

GALICIA-GARCIA, Unai, et al. 2020. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci, 1422-0067, 2020, 21, 17, 6275.

GOLDBERG, Ronald B. 2022. Dyslipidemia in Diabetes: When and How to Treat? Endocrinol Metab Clin North Am, 0889-8529, 2022, 51, 3, 603–624.

LOU, Jing, et al. 2023. Evaluation of Out-of-Pocket Costs and Treatment Intensification With an SGLT2 Inhibitor or GLP-1 RA in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. JAMA Network Open, 2574-3805, 2023, 6, 6, e2317886.

LYU, Beini, et al. 2023. Glucose-Lowering Agents and the Risk of Hypoglycemia: a Real-world Study. J Gen Intern Med, 0884-8734, 2023, 38, 1, 107–114.

MASENGA, Sepiso K. et al. 2023. Mechanisms of Oxidative Stress in Metabolic Syndrome. Int J Mol Sci, 1422-0067, 2023, 24, 9, 7898.

MCGILL, Janet B. et al. 2024. The Current and Future Role of Insulin Therapy in the Management of Type 2 Diabetes: A Narrative Review. Diabetes Ther, 1869-6953, 2024, 15, 5, 1085–1098.

MILANESI, Anna – WEINREB, Jane E. 2018. Hyperglycemic Hyperosmolar State. 2018 Aug 1. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al. (eds.) Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905210.

MUSTAFA, Omar G. et al. 2023. Management of Hyperosmolar Hyperglycaemic State (HHS) in Adults: An updated guideline from JBDS. Diabet Med, 0742-3071, 2023, 40, 3, e15005.

OJO, Oluwafemi A. et al. 2023. Diabetes mellitus: From molecular mechanism to pathophysiology and pharmacology. Med Novel Technol Devices, 2023, 19, 100247.

PATEL, Minal R. 2025. Financial Toxicity in Diabetes: The State of What We Know. Curr Diab Rep, 1534-4827, 2025, 25, 1, 32.

POUWELS, Sjaak, et al. 2022. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss. BMC Endocr Disord, 1472-6823, 2022, 22, —, 63.

RAPHAEL, Kalani L. 2024. Metabolic Acidosis in CKD: Pathogenesis, Adverse Effects, and Treatment Effects. Int J Mol Sci, 1422-0067, 2024, 25, 10, 5187.

RODRIGUEZ ALVAREZ, Paloma – SAN MARTIN, Vicente T. – MOREY-VARGAS Oscar L. 2025. Hyperglycemic crises in adults: A look at the 2024 consensus report. Cleve Clin J Med, 0891-1150, 2025, 92, 3, 152–158.

ROSAGER, Emilie V. et al. 2024. Incidence and Characteristics of the Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Danish Cohort Study. Diabetes Care, 0149-5992, 2024, 47, 2, 272–279.

RUSSO, María P. et al. 2023. Prevalence of diabetes, epidemiological characteristics and vascular complications. Arch Cardiol Mex, 0187-464X, 2023, 93, 1, 30–36.

SHAKA, Hafeez, et al. 2022. Hospitalizations and inpatient mortality for hyperosmolar hyperglycemic state over a decade. Diabetes Res Clin Pract, 0168-8227, 2022, 185, —, 109230.

SUN, Hong, et al. 2022. IDF Diabetes Atlas: Global prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract, 0168-8227, 2022, 183, —, 109119.

TOMIC, Dunya – SHAW, Jonathan E. – MAGLIANO, Dianna J. 2022. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, 1759-5029, 2022, 18, 9, 525–539.

YEPES-CORTÉS, Carlos A. et al. 2025. Combining GLP-1 RA and SGLT2 inhibitors in T2DM: A scoping review. Diabetes Ther, 1869-6953, 2025, 16, 5, 813–849.

ZACCARDI, Francesco, et al. 2016. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. Postgrad Med J, 0032-5473, 2016, 92, 1084, 63–69.

ZHU, Yeyi, ZHANG, Cuilin. 2016. Prevalence of Gestational Diabetes and Risk of Progression to T2DM: a Global Perspective. Curr Diab Rep, 1534-4827, 2016, 16, 1, 7.