Синдром хронічної втоми та фіброміалгія — це наче двоє занедбаних сиріт, до яких охайна медична спільнота ставиться дуже відсторонено. Вони то потрапляють до діагностичних класифікаційних систем, то випадають із них, а пошук їхньої етіопатогенезу залежить від локального національного фольклору. У Німеччині лікарі цілеспрямовано зосереджуються на серцево-судинній системі, у Франції — на печінці, у США — на передбачуваному порушенні імунітету, а в Англії — на психосоматиці. Але ще кілька років тому з Австралії пролунала думка, що причину слід шукати в кишечнику (1).

З відкриттям значення кишкового мозку (gut brain) та кишкового мікробіому не лише можливо, а й, мабуть, доцільно повернутися до цієї вагомої думки. Для цього є кілька вагомих причин. Кишковий мозок представлений розгалуженими нервовими сплетіннями в стінці кишечника і містить принаймні таку ж кількість нейронів, як і весь спинний мозок. З ним за допомогою двосторонніх комунікаційних каналів пов'язана імунна система, і не менш міцною є співпраця з кишковим мікробіомом. Він має завдання не лише переробляти їжу та брати участь в імунітеті, а й виробляти багато молекул, необхідних для метаболізму, імунітету та активності центральної нервової системи (ЦНС). Саме тут виникає більша частина загального виробництва нейромедіаторів. Зв'язок із ЦНС здійснюється як через блукаючий нерв (nervus vagus), так і безпосередньо через молекули, що вивільняються в кровообіг, а також опосередковано через зв'язки з імунною системою.

Перш ніж дійти до самої суті цього повідомлення, нагадаємо часто цитовану роботу, що порівнює харчові звички та їхні наслідки для кишкового мікробіому та його продуктів у двох популяціях дітей: з Флоренції та з Буркіна-Фасо. Раціон африканських дітей складається з проса, маніоку, гострих каш із місцевих овочів, квасолі, іноді курки та термітів, яких їдять у сезон дощів. Флорентійські діти їдять переважно піцу, макарони, м'ясо, сири, пластівці, чипси, морозиво і запивають це солодким лимонадом. Цим відмінностям відповідають і відмінності в мікробіомі: в Африці ми знаходимо перевагу Bacteroidetes над Firmicutes, тоді як у дітей в Європі — навпаки. Зрозуміло, що виробництво молекул також інше. Що стосується захисних коротколанцюгових жирних кислот (SCFA — short chain fatty acid), то бактеріом африканських дітей виробляє їх майже втричі більше, ніж бактеріом італійських дітей, причому як ацетату, так і бутирату, і насамперед пропіонату. SCFA були присутні у зразку випорожнень африканських дітей у кількості 85 мкмоль/г випорожнень, тоді як європейські діти досягли показника 30 мкмоль/г випорожнень. Це співвідношення стосувалося всіх досліджуваних. Тому патогенні штами в кишечнику, особливо Klebsiella та Escherichia, в Африці представлені набагато менше; у європейських дітей Klebsiella зустрічається у вісім разів частіше (2).

Зв'язки між насамперед автоімунними захворюваннями та кишковим дисбіозом з'ясовуються, уточнюються, і знаходяться взаємозв'язки, чи то йдеться про алергії (3), кишкові запалення (4), чи навіть про онкологічні процеси (5).

Що в концепції про вплив кишкових мікробів є найцікавішим, так це той факт, що змін у загальній поведінці іноді можна досягти простою зміною кишкового мікробіому з його характерною продукцією. Результати деяких процедур на тваринах — хоча їх не можна на сто відсотків застосувати до людей — є вражаючими. Кишковий бактеріом, перенесений від депресивної миші до здорової, викликав депресивні зміни поведінки (типове замикання в собі, відмова від території), зміни в експресії генів для мієліну та зміни мієліну в префронтальній корі (6). Тим не менш, уточнюються та перевіряються також перші успішні результати лікування у людей. Метааналітичне дослідження Sun щодо цього типу лікування пацієнтів із виразковим колітом переконливо їх підтверджує (7).

Синдром хронічної втоми (СХВ) — це стан, при якому звичайна активність призводить у хворого до екстремальної втоми, яка не зникає після належного відпочинку. Для встановлення діагнозу здебільшого використовуються критерії Fecuda (8). Досі не були відомі жодні специфічні тригери цього стану, тим паче етіопатогенетичні фактори та ефективні терапевтичні процедури. Проте автори цитованої роботи зазначають, що нарешті виявили та ідентифікували біологічні маркери, як серед кишкових бактерій, так і серед запальних маркерів у плазмі.

Гастроентерологічні проблеми пацієнтів із СХВ, поодинокі повідомлення про частковий успіх пробіотичної терапії та інформація — хоч і суперечлива — про знахідки, що свідчать про зміни імунітету, спонукали американську команду з Cornell University у Нью-Йорку до пошуку причини цього стану в дисбіозі кишкового мікробіому та його наслідках для імунітету.

Спочатку вони секвенували мікробні гени з випорожнень загалом 48 пацієнтів та 39 осіб контрольної групи. Тут вони виявили суттєві відмінності між мікробіомом здорових та хворих осіб. У хворих, порівняно зі здоровими, констатували зниження відносної кількості та нижчу різноманітність серед штамів, що належать до Firmicutes. Також вони знайшли більшу кількість бактерій, які за своєю характеристикою відносяться до прозапальних, зокрема надлишок видів Enterococcus та Streptococcus, а серед анаеробних значно переважала Prevotella. Навпаки, значно було знижено представництво важливих виробників захисного бутирату: Faecalibacterium. При використанні цих даних як діагностичного критерію вони змогли правильно діагностувати майже 83 % пацієнтів із СХВ.

Паралельно вони також визначали запальні маркери в плазмі, а саме CRP, або C-реактивний білок, білок, що зв'язує кишкові жирні кислоти (I-FABP), ліпополісахариди (LPS), їхній білок-зв'язувач (LBP) та розчинний CD14 (sCD14).

C-реактивний білок (CRP) — це речовина, що виділяється печінкою у відповідь на бактеріальне запалення, і сьогодні в клінічній практиці її визначення є абсолютно звичним і замінило колишню (старожили пам'ятають) швидкість осідання еритроцитів. Ліпополісахариди (LPS), відомі також як ліпоглікани або ендотоксини, — це великі молекули, що несуть антигени, які знаходяться на поверхні грамнегативних бактерій і викликають сильну імунну відповідь. Їхній білок-зв'язувач (LBP) — це розчинний білок гострої фази, який зв'язує LPS і переносить його до цільової клітини, що містить на поверхні розпізнавальні рецептори CD14 та TLR4. Вони після зустрічі з LBP запускають імунну відповідь. Білок, що зв'язує кишкові жирні кислоти (=intestinal fatty acid-binding protein; I-FABP), — це білок, що походить із некротичних ентероцитів, і є маркером пошкодження стінки кишечника. CD14 діє як корецептор поруч із рецептором TLR4 для виявлення бактеріальних ліпополісахаридів, а також інших патогенів, і в цьому дослідженні визначалася його розчинна, або солюбільна форма (sCD14).

У пацієнтів із СХВ (синдромом хронічної втоми) автори виявили підвищення маркерів крові, типових для мікробної транслокації, а саме вищі значення LPS, LBP та sCD14. Значення LBP корелювали зі значеннями LPS та sCD14, а також значення LPS корелювали зі значеннями sCD14. У дискусії щодо отриманих результатів вони пишуть дослівно: Наші аналізи мікробіому вказують на те, що шлунково-кишковий тракт пацієнтів із СХВ являє собою прозапальне середовище. Цей стан може пошкоджувати кишковий епітелій, підвищувати мікробну транслокацію і таким шляхом запускати імунну відповідь. Вже в минулому було встановлено, що при СХВ відбувається порушення слизового бар'єру, що підтверджують підвищені плазмові концентрації IgA та IgM до LPS, які походять від грамнегативних бактерій. Зростання проникності та вищі значення LPS були описані також у хворих із печінковими розладами, алкогольними та неалкогольними стеатогепатитами, а також при запальних захворюваннях кишечника, що вказує на активацію ендотоксин-сигналізуючого прозапального каскаду. Високі плазмові значення LPS можуть бути результатом підвищеного вироблення ендотоксинів при змінах кишкового мікробіому.

На жаль, поки що неясно, чи є наведені зміни причиною, чи наслідком хворобливого процесу. Це, однак, не заважає розробці терапевтичних підходів, спрямованих на зменшення локального запалення, корекцію та нормалізацію мікробіому, а також відновлення імунної цілісності шлунково-кишкової системи.

Джерело: Giloteaux L, et al.: Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome. Microbiome. 2016 Jun 23;4(1):30-42 Автор: MUDr. Radkin Honzák, CSc.* *Література:

(1) Borody TJ, Nowak A, Finlayson S. The GI microbiome and its role in chronic fatigue syndrome: a summary of bacteriotherapy. ACNEM J. 2012;31(3):3–8 (2) De Filippo C, et al.: Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010,17;107(33):14691–14696 (3) Hua X, et al.: Allergy associations with the adult fecal microbiota: Analysis of the American Gut Project. EBioMedicine 3 (2016) 172–179 (4) Campieri M, Gionchetti P: Bacteria as the cause of ulcerative colitis. Gut 2001;48:132–135 (5) Goldszmidz RS, et al.: Host immune response to infection and cancer: unexpected commonalities. Cell Host Microbe. 2014 March 12; 15(3): 295–305 (6) Gacias M, et al: Microbiota-driven transcriptional changes in prefrontal cortex override genetic differences in social behavior. eLife, 2016; 5 DOI: 10.7554/eLife.13442 (7) Sun D, et al.: Fecal Microbiota Transplantation as a Novel Therapy for Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95(23):e3765. doi: 10.1097/MD.0000000000003765 (8) Fukuda K, et al.: The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med. 1994;121(12):953–9