Kolorektální karcinom se řadí mezi neinfekční chronická onemocnění, způsobující jednu z nejvyšších úmrtností a morbidity na nádorová onemocnění. Rakovinu tlustého střeva je možné zařadit mezi vysoce riziková onemocnění vzhledem k její vysoké malignitě a časté pozdní diagnostice ve vyšším stadiu. Vznik malígneho procesu je častější v zemích s rozvinutějším průmyslem. Ve vyspělých zemích je přibližně čtyřikrát vyšší incidence případů karcinomu tlustého střeva (Haggar et al., 2009). V této publikaci prezentujeme současný přehled poznatků ze studií, které se zabývají příjmem probiotických kultur v dietě a jejich vlivem na riziko vzniku rakoviny tlustého střeva.
Gastrointestinální trakt se skládá z více než tisíce komensálních druhů organismů definovaných jako střevní mikroflóra. Vývoj intestinální mikroflóry je nejvýraznější během prvních tří let života (Gonzales et al., 2022). Střevní mikroflóra je charakterizována jako komplexní ekosystém zahrnující bakterie, viry, houby, prvoky. Mikroflóra je považována za jeden z nejdůležitějších komponentů pro udržení vnitřní rovnováhy organismu.
Pojem „probiotikum“ vychází z řečtiny a znamená „pro život“. FAO (Organizace Spojených národů pro výživu a zemědělství) a WHO (Světová zdravotnická organizace) definují probiotické mikroorganismy jako živé mikroorganismy, které mají prospěšný efekt pro lidský organismus. Mezi probiotické mikroorganismy, které se nejčastěji objevují v dietě, patří kmene: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactococcus spp., Streptococcus spp. a Enterococcus spp. (Każmierczak-Siedlacka et al., 2020).
Materiál a metody
Analýzou publikovaných studií přinášíme aktuální přehled poznatků, které se zabývají mechanismy probiotických kultur přijatých ve stravě k inhibici kancerogenity tlustého střeva. Pro tuto publikaci jsme vybrali 5 hlavních analýz:
- Produkce antikarcinogenních a antimutagenních látek
- Kvantitativní změny střevní mikroflóry
- Kvalitativní změny střevní mikroflóry
- Vázání a degradace potenciálních karcinogenů
- Zlepšení hostitelské imunitní odpovědi
Mechanismy inhibice karcinogenity probiotických mikroorganismů
Mezi hlavní mechanismy, kterými probiotické kultury inhibují vznik karcinomu tlustého střeva, patří zlepšení hostitelské imunitní odpovědi, vázání a degradace potenciálních karcinogenů, kvantitativní a kvalitativní změny intestinální mikroflóry a produkce antimutagenních látek, které jsou schopny měnit metabolickou aktivitu střevní mikroflóry. Výsledky klinických studií ukázaly prospěšný efekt probiotických mikroorganismů na složení střevní mikroflóry. Probiotika napomáhají při zlepšení integrity intestinální bariéry, zastavení růstu patogenních mikroorganismů a redukci karcinogenních látek (Ohara et al., 2010).
Produkce antikarcinogenních a antimutagenních látek
Probiotické mikroorganismy soutěží s patogenními mikroorganismy při adhezi a kolonizaci biologických membrán při tvorbě biofilmu. Biofilm je charakterizován strukturální heterogenitou, genetickou diverzitou, komplexem extracelulárních látek, polysacharidů, proteinů, nukleových kyselin a fosfolipidů (Ohland et al., 2010).
Bakterie, jako je Escherichia coli nebo Clostridium perfringens přirozeně se vyskytující ve střevě, se podílejí na produkci karcinogenních komponent. Tato vlastnost vychází z přítomnosti a aktivity enzymů, jako je azoreduktáza, nitroreduktáza, beta-glukuronidáza, které jsou schopny přeměny heterocyklických aromatických aminů, polycyklických aromatických uhlovodíků a primárních žlučových kyselin na karcinogenní a aglykónové syntetické formy, amoniak, krezol a fenoly. Tyto metabolity mají cytotoxickou a genotoxickou aktivitu, což vede k abnormálnímu buněčnému růstu (Dos Reis et al., 2017).
Studie Goldina a Gorbacha, která proběhla v roce 1980, patřila k prvním, které poukázaly na asociaci mezi dietou obohacenou o probiotické kultury a sníženou incidencí vzniku rakoviny tlustého střeva. V této studii byly použity dva kmene Lactobacillus acidophilus, a to N-2 a NCFM. Probiotická kultura Lactobacillus acidophilus byla schopna snížit aktivitu enzymů azoreduktázy a beta-glukuronidázy u skupiny zdravých pacientů. Tyto fekální enzymy byly schopny katalyzovat konverzi proximálních karcinogenů. Kmeny lactobacillů způsobily pokles specifické aktivity u subjektů v rozmezí 10 dnů užívání kultur Lactobacillus (Goldin et al., 1980).
Studie in vivo na laboratorních zvířatech prokázaly, že perorální užívání probiotických mikroorganismů má výrazný vliv na redukci poškození DNA indukovaného chemickými karcinogenními látkami v žaludku a střevní mukóze (Pool-Zobel et al., 1996). Takano a kol. (1985) zkoumali efekt fermentovaného mléka obohaceného o probiotické kultury na vznik karcinomu u laboratorních zvířat. Ve své studii uvedli, že vznik kolorektálního karcinomu indukovaného 1,2-dimethylhydrazinem byl snížen u skupiny laboratorních krys, kterým bylo podáváno fermentované mléko (Takano et al., 1985).
Kvantitativní změny střevní mikroflóry
Probiotické kmene jsou zodpovědné za udržení rovnováhy mezi kvantitou přirozené střevní mikroflóry a její metabolickou aktivitou. Zdravá střevní mikroflóra musí být správně diverzifikovaná, aby byla zajištěna rovnováha v organismu. Porušení rovnováhy může vést k nedostatku prospěšných bakterií a zahájení patogenního procesu. Dysbióza ovlivňuje vývoj chronického zánětlivého procesu a napomáhá produkci karcinogenních látek, čímž narůstá riziko vzniku rakoviny tlustého střeva (Dos Reis et al., 2017).
Poměr mezi proliferací a apoptózou nádorových buněk určuje stadium vývoje rakovinového procesu. Během vývoje kancerogenity dochází ke zvýšené míře proliferace v porovnání s procesem apoptózy. Probiotické mikroorganismy mají schopnost ovlivňovat proliferaci a apoptózu buněk (Zhong et al., 2014).
Výzkum Sobhani a kol. (2011) porovnával vzorky stolice zdravých lidí se vzorkami od pacientů s diagnostikovaným kolorektálním karcinomem. Výsledky potvrdily, že kvantita bakterií rodu Bacteroides a Prevotella byla signifikantně vyšší u skupiny s diagnostikovaným karcinomem, naopak bakterie rodu Lactobacillus byly zastoupeny v nižším počtu. Výsledky rovněž potvrdily, že bakterie rodu Salmonella a Clostridium byly zastoupeny ve větším množství u této skupiny pacientů. Některé druhy bakterií rodu Bacteroides spp. a Clostridium spp. jsou charakterizovány jako druhy, které iniciují vznik patogenního procesu vedoucího ke karcinomu. Bakterie Bacteroides fragilis produkuje toxin, který ovlivňuje indukci zánětu, což vede k progresi nádorové proliferace (Sobhani et al., 2011).
Rafter a kol. (2007) ve své studii ověřovali vliv probiotických mikroorganismů na změny gastrointestinální mikroflóry se signifikantním snížením patogenních bakterií a nárůstem probiotických mikroorganismů. Po aplikaci probiotik sledovali výrazné snížení bakterie Clostridium perfringens u pacientů s výskytem polypů (Rafter et al., 2007).
Kvalitativní změny střevní mikroflóry
Probiotické kultury udržují fyzikálně-chemické vlastnosti tlustého střeva. Snížené pH způsobuje zvýšenou koncentraci žlučových kyselin ve stolici. Žlučové kyseliny působí jako cytotoxické látky napadající fyziologický epitel, což vede ke změnám buněk sliznice tlustého střeva (Jia et al., 2018).
Fermentace je jedním z mechanismů, kterými jsou schopny probiotické mikroorganismy snížit riziko vzniku rakoviny tlustého střeva a ovlivnit pH střevního lumenu. Bakteriální fermentací nestrávených uhlo-vodíkových zbytků vznikají krátkořetězcové mastné kyseliny (acetát, propionát, butyrát) a plyn. Zatímco plyn se vylučuje ve stolici, krátkořetězcové mastné kyseliny představují živiny a růstové signály pro střevní mukózu, čímž hrají významnou roli při prevenci vzniku karcinomů. Etiologie vzniku rakoviny tlustého střeva souvisí i s úbytkem množství krátkořetězcových mastných kyselin (Dos Reis et al., 2017).
Z publikovaných studií vyplývá, že butyrát patří k nejvýznamnějším zástupcům krátkořetězcových mastných kyselin a má schopnost snižovat pH střevního lumenu, čímž přispívá ke snížení rizika vzniku a rozvoje rakoviny tlustého střeva. Je preferovaným zdrojem energie pro kolonocyty a podporuje fyziologický růst buněk střeva. Probiotický mikroorganismus Propionibacterium spp. je schopen eliminovat nádorové buňky díky metabolitům krátkořetězcových mastných kyselin. Probiotické kmene Bifidobacterium spp. a Lactobacillus spp. interferují se složením střevního mikrobiómu a následně pozitivně ovlivňují produkci krátkořetězcových mastných kyselin (Leblanc et al., 2017).
Probiotické mikroorganismy se rovněž podílejí na produkci další skupiny mastných kyselin, např. tzv. konjugované kyseliny linolové. Jedná se o skupinu izomerů kyseliny linolové, která byla v publikovaných studiích prokázána jako látka s protizánětlivými a antikarcinogenními účinky. Vědecké studie prokázaly, že konjugovaná kyselina linolová snižuje výskyt nádorů tlustého střeva u laboratorních zvířat (17). Studie Ewaschuka a kol. (2006) demonstrovala konverzi kyseliny linolové do konjugované formy kyseliny linolové při užívání probiotických kmenů. Tato schopnost probiotických mikroorganismů snižuje životaschopnost nádorových buněk a indikuje apoptózu (Ewaschuk et al., 2006).
Vázání a degradace potenciálních karcinogenů
Gastrointestinální trakt, zejména tlusté střevo, obsahuje rozsáhlou populaci bakterií. Většina bakterií, které kolonizují tlusté střevo, náleží k neškodným, avšak některé druhy bakterií patří mezi patogenní (Manning et al., 2004). Studie uvádějí, že schopnost vazby a degradace potenciálních karcinogenů se projevuje zejména u probiotických kmenů Lactobacillus spp. a Bifidobacterium spp.
Mutagenní látky spojené se zvýšeným rizikem kancerogenity v tlustém střevě se často nacházejí v nezdravé stravě tzv. „fast food“, zejména ve smaženém a grilovaném masu. Orálním příjmem probiotických kultur Lactobacillus spp. se u skupiny dobrovolníků zmírnil mutagenní efekt, což se prokázalo sníženým vylučováním heterocyklických aromatických aminů. Heterocyklické aromatické aminy vznikají jako výsledek tepelného zpracování masa při vysoké teplotě. Střevní mikroflóra je schopna měnit aminy na mutagenně aktivní deriváty, které mění mukózu střeva a vyvolávají karcinogenní mutace (Hayatsu et al., 1993).
Orrage a kol. (1994) se ve své studii věnovali in vitro kapacitě lactobacilových mikroorganismů vázat mutagenní heterocyklické aromatické aminy, které vznikly při úpravě velmi proteínové diety. Schopnost zachycování mutagenů byla analyzována pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie. Mutagen 3-amino-1-methyl-5H-pyrido-[4,3-b]indol byl vázán lactobacilovými mikroorganismy v celé kvantitě a mutagen 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, patřící k nejrozšířenějšímu mutagenu v západní dietě, dosáhl vyvázání 50 % (Orrhage et al., 1994).
Zlepšení hostitelské imunitní odpovědi
Imunitní systém hraje významnou roli při kontrole progrese karcinogenního růstu. Interakce buněk imunitního systému, jako jsou antigen prezentující buňky, T a B lymfocyty a NK (natural killers) buňky, jsou rozhodující pro vytvoření účinné antikarcinogenní imunitní odpovědi (Gabrilovich et al., 2003). Probiotické mikroorganismy jsou schopné pozitivně ovlivňovat imunitní odpověď hostitelského organismu.
Sekine a kol. (1985) ve svém výzkumu publikovali schopnost stimulace probiotického mikroorganismu Bifidobacterium infantis při hostitelské imunitní odpovědi, která vedla k potlačení a regresi karcinogenního růstu (Sekine et al., 1985). Publikované studie dokazují účinek mikroorganismu Lactobacillus spp. při tvorbě specifických a nespecifických mechanismů s antikarcinogenním efektem (Schiffrin et al., 1995). Probiotický mikroorganismus Lactobacillus casei v publikovaných studiích prokázal antikarcinogenní a antimutagenní efekt u transplantovaných nádorových buněk a také schopnost potlačit chemicky vyvolaný proces kancerogenity u laboratorních zvířat. Výsledky studií ukazují na to, že perorální užívání probiotického mikroorganismu Lactobacillus casei pozitivně ovlivňuje prevenci vzniku karcinomu, pozitivně ovlivněním hostitelské imunitní odpovědi, zejména buněčnou imunitní odpovědí (Matsuzaki, 1998).
Lee a kol. (2004) ve své studii publikovali výsledek podávání probiotických mikroorganismů Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei a Bifidobacterium longum po dobu čtyř týdnů. Výsledek studie prokázal zvýšení míry přežití u laboratorních zvířat, kterým byly injekčně podávány nádorové buňky. Nárůst míry přežití laboratorních zvířat koreluje se zvýšením buněčné imunity, která se projevila zvýšením množství T lymfocytů, NK buněk a MHC glykoproteinů analýzou pomocí průtokové cytometrie (Lee et al., 2004).
Diskuse
Vhodná dieta hraje klíčovou roli v prevenci kolorektálního karcinomu. Pravidelná konzumace mléčných výrobků, jako je mléko, jogurty, sýry, milkshake nebo jiné fermentované mléčné výrobky obsahující probiotické kultury, má souvislost se sníženou incidencí výskytu rakoviny tlustého střeva. Epidemiologické studie také potvrdily souvislost mezi zvýšenou konzumací červeného masa a živočišného tuku a zvýšeným rizikem rozvoje kolorektálního karcinomu (Larsson et al., 2006).
Studie z roku 2012 podle Aune a kol. potvrdila spojení mezi konzumací mléčných výrobků (kromě sýra) a snížením incidence rakoviny tlustého střeva. Výzkum naznačil účinnost probiotických mikroorganismů při redukci lidských nádorových buněk tlustého střeva, jako jsou Caco-2, HT-29, SW1116, HCT116, SW480, DLD-1, LoVo, u druhů jako Bacillus: polyfermentic, subtilis; Bifidobacterium: lactis, adeloscentis; Clostridium butyricum, Enterocococcum faecium, Lactobacillus: acidophilus, casei, fermentum, delbrueckii, helveticus, paracasei, plantarum, pentosus, salivarius, Lactococcus lactis, Pediococcus pentosaceus, Propionibacterium acidopropionici, Streptococcus thermophilus (Aune et al., 2012).
V současnosti je pozornost zaměřena na snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu prostřednictvím zvýšeného užívání probiotických kultur jako doplňků stravy. Probiotické bakterie hrají důležitou roli díky svým vlastnostem a imunomodulaci. Probiotika mají schopnost zvyšovat i snižovat produkci protizánětlivých cytokinů, které plní významnou preventivní roli. Probiotické kultury mají rovněž schopnost aktivace procesu fagocytózy při eliminaci počátečních stadií růstu nádorových buněk (Górska et al., 2019).
Studiem střevního mikrobiómu se potvrdilo, že kmene probiotických mikroorganismů jsou schopny ovlivňovat imunitní odpověď organismu, což je možné využít při prevenci vzniku rakoviny, ale i jako podpůrnou léčbu při chemoterapii. Výzkumy poukazují na možnost využití probiotických kultur při přípravě léčiv, cytokinů a enzymů při léčbě rakoviny tlustého střeva. Probiotické kultury jsou nezbytné jako vektor, díky jejich vysoké rezistenci k gastrointestinálnímu prostředí s jejich přirozenou schopností kolonizovat povrch mukózy střeva. Inovativní koncept probiotické léčby spočívá v perorální aplikaci geneticky upravených probiotických kultur, které umožní přímý přenos terapeutických látek do střevní mukózy (Śliżewska et al., 2020).
Závěr
Práce poukazuje na důležitost a vliv užívání probiotických kultur ve stravě při prevenci vzniku rakoviny tlustého střeva. Probiotické kultury jsou v moderní medicíně považovány za velmi důležité díky jejich účinku na lidský organismus při prevenci a podpoře léčby karcinomu bez negativních vedlejších účinků. Užívat probiotické mikroorganismy by mohlo v budoucnosti přinést průlom v různých oblastech medicíny nejen v podpoře imunoterapie, při léčbě onkologických onemocnění, ale i při jiných střevních onemocněních a zánětech.
Autorky: MVDr. Martina Tejová prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová, CSc.
Práce je podpořena grantem KEGA 010UPJŠ-4/2021 Implementace multimediálních technologií ve výuce preventivních intervencí v lékařských a ne-lékařských oborech.
Seznam bibliografických odkazů
AUNE, D, et al. 2012. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. In Annals of oncology. 0923-7534, 2012, 23, 1, 37-45.
DOS REIS, Sandra, et al. 2017. Review of the mechanisms of probiotic actions in the prevention of colorectal cancer. In Nutrition Research, 0271-5317, 37, 1-19.
EVANS, Nicholas, et al. 2010. Conjugated linoleic acid ameliorates inflammation-induced colorectal cancer in mice through activation of PPARγ. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 140, 3, 515-521.
EWASCHUK, Julia B, et al. 2006. Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria occurs in vitro and in vivo in mice. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 136, 6, 1483-1487.
GABRILOVICH, Dmitry. – PISAREV, Vladimir. 2003. Tumor escape from immune response: mechanisms and targets of activity. In Current drug targets, 1873-5592, 4, 7, 525-536.
GOLDIN, Barry R. – GORBACH, Sherwood L. 1980. Effect of Lactobacillus acidophilus dietary supplements on 1, 2-dimethylhydrazine dihydrochloride-induced intestinal cancer in rats. In Journal of the National Cancer Institute, 0027-8874, 64, 2, 263-265.7
GONZALES, Antonio, et al. 2022. The mind-body-microbial continuum. In Dialogues in clinical neuroscience, 1294-8322, 13, 1, 55-62.
GÓRSKA, Agata, et al. 2019. Probiotic bacteria: a promising tool in cancer prevention and therapy. In Current microbiology, 2319-7706, 76, 8, 939-949.
HAGGAR, Fatima. – BOUSHLEY, Robin P. 2009. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. In Clinics in colon and rectal surgery, 1531-0043, 22, 04, 191-197.
HAYATSU, Hikoya. – HAYATSHU, Toshiko. 1993. Suppressing effect of Lactobacillus casei administration on the urinary mutagenicity arising from ingestion of fried ground beef in the human. In Cancer letters, 0304-3835, 73, 2-3, 173-179.
JIA, Wei. – XIE, G. – JIA, Weiping. 2018. Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. In Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 1759-5045, 15, 2, 111-128.
KAŻMIERCZAK-SIEDLACKA, Karolina, et al. 2020. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management–fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics. In Gut Microbes, 1949-0976, 11, 6, 1518-1530.
LARSSON, Susanna C. – WOLK, Alicja. 2006. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta‐analysis of prospective studies. In International journal of cancer, 0020-7136, 119, 11, 2657-2664.
LEBLANC, Jean Guy, et al. 2017. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. In Microbial cell factories, 1475-2859, 16, 1, 1-10.
LEE, Jung Woo, et al. 2004. Immunomodulatory and antitumor effects in vivo by the cytoplasmic fraction of Lactobacillus casei and Bifidobacterium longum. In Journal of veterinary science, 1976-555X, 5, 1, 41-48.
MANNING, Thea Scantlebury. – GIBSON, GR. 2004. Microbial-gut interactions in health and disease. Prebiotics. In Best practice & research. Clinical gastroenterology, 1521-6918, 18, 2, 287-298.
MATSUZAKI, Takeshi. 1998. Immunomodulation by treatment with Lactobacillus casei strain Shirota. In International journal of food microbiology, 1879-3460, 41, 2, 133-140.
OHARA, Tadashi. – YOSHINO, Keiichi. – KITAJIMA, Masaki. 2010. Possibility of preventing colorectal carcinogenesis with probiotics. In Hepato-gastroenterology, 0172-6390, 57, 104, 1411-1415.
OHLAND, Christina L. – MACNAUGHTON, Wallace K. 2010. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. In American journal of physiology-gastrointestinal and liver physiology, 0193-1857, 298, 6, G807-G819.
ORRHAGE, K, et al. 1994. Binding of mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria. In Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 0027-5107, 311, 2, 239-248.
POOL-ZOBEL, BL, et al. 1996. Lactobacillus- and Bifidobacterium-mediated antigenotoxicity in the colon of rats. In Nutrition Cancer, 1532-7914, 26, 3, 365-380.
RAFTER, Joseph, et al. 2007. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. In The American journal of clinical nutrition, 1938-3207, 85, 2, 488-496.
SCHIFFRIN, EJ, et al. 1995. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria. In Journal of Dairy Science, 1525-3198, 78, 3, 491-497.
SEKINE, Kazunori, et al. 1985. A new morphologically characterized cell wall preparation (whole peptidoglycan) from Bifidobacterium infantis with a higher efficacy on the regression of an established tumor in mice. In Cancer Research, 0008-5472, 45, 3, 1300-1307.
ŚLIŻEWSKA, Katarzyna. - MARKOWIAK-KOPEĆ. - Paulina, ŚLIŻEVSKA, Weronika. 2020. The role of probiotics in cancer prevention. In Cancers, 2072-6694, 13, 1, 20.
SOBHANI, Iradj, et al. 2011. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. In PloS one, 1932-6203, 6, 1, e16393.
TAKANO, Toshiaki, et al. 1985. Effects of feeding sour milk on longevity and tumorigenesis in mice and rats. In Bifidobacteria and Microflora, 1884-5126, 4, 1, 31-37.
ZHONG, Li. – ZHANG, Xufei.- COVASA, Mihai. 2014. Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer. In World journal of gastroenterology: WJG, 2219-2840, 20, 24, 7878.