Колоректальний рак належить до неінфекційних хронічних захворювань, що спричиняють один із найвищих показників смертності та захворюваності на онкологічні хвороби. Рак товстої кишки можна віднести до високоризикових захворювань через його високу злоякісність та часту пізню діагностику на прогресуючій стадії. Виникнення злоякісного процесу є частішим у країнах із більш розвиненою промисловістю. В індустріальних країнах захворюваність на рак товстої кишки в чотири рази вища (Haggar et al., 2009). У публікації ми представляємо сучасний огляд знань із досліджень, що займаються споживанням пробіотичних культур у дієті та їхнім впливом на ризик виникнення раку товстої кишки.
Шлунково-кишковий тракт складається з понад тисячі коменсальних видів організмів, визначених як кишкова мікрофлора. Розвиток кишкової мікрофлори є найбільш вираженим протягом перших трьох років життя (Gonzales et al., 2022). Кишкова мікрофлора характеризується як складний екосистема, що включає бактерії, віруси, гриби, найпростіші. Мікрофлора вважається одним із найважливіших компонентів для підтримання внутрішньої рівноваги організму.
Термін «пробіотик» походить із грецької мови і означає «для життя». FAO (Продовольча та сільськогосподарська організація ООН) та WHO (Всесвітня організація охорони здоров'я) визначають пробіотичні мікроорганізми як живі мікроорганізми, які мають корисний ефект для людського організму. До пробіотичних мікроорганізмів, які найчастіше зустрічаються в дієті, належать штами: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactococcus spp., Streptococcus spp. та Enterococcus spp. (Każmierczak-Siedlacka et al., 2020).
Матеріал і методи
Аналізом опублікованих досліджень ми надаємо актуальний огляд знань, що стосуються механізмів дії пробіотичних культур, які надходять з їжею, на інгібування канцерогенності товстої кишки. Для цієї публікації ми обрали 5 головних аналізів:
- Продукція антиканцерогенних та антимутагенних речовин
- Кількісні зміни кишкової мікрофлори
- Якісні зміни кишкової мікрофлори
- Зв'язування та деградація потенційних канцерогенів
- Поліпшення імунної відповіді хазяїна
Механізми інгібування канцерогенності пробіотичних мікроорганізмів
До головних механізмів, якими пробіотичні культури інгібують виникнення раку товстої кишки, належать поліпшення імунної відповіді хазяїна, зв'язування та деградація потенційних канцерогенів, кількісні та якісні зміни кишкової мікрофлори та продукція антимутагенних речовин, які здатні змінювати метаболічну активність кишкової мікрофлори. Результати клінічних досліджень показали корисний ефект пробіотичних мікроорганізмів на склад кишкової мікрофлори. Пробіотики допомагають у поліпшенні цілісності кишкового бар'єру, зупиненні росту патогенних мікроорганізмів та зменшенні канцерогенних речовин (Ohara et al., 2010).
Продукція антиканцерогенних та антимутагенних речовин
Пробіотичні мікроорганізми змагаються з патогенними мікроорганізмами при адгезії та колонізації біологічних мембран під час формування біоплівки. Біоплівка характеризується структурною гетерогенністю, генетичною різноманітністю, комплексом позаклітинних субстанцій, полісахаридів, протеїнів, нуклеїнових кислот та фосфоліпідів (Ohland et al., 2010).
Бактерії, такі як Escherichia coli або Clostridium perfringens, що природно знаходяться в кишківнику, беруть участь у продукції канцерогенних компонентів. Ця властивість випливає з присутності та активності ферментів, таких як азоредуктаза, нітроредуктаза, бета-глюкуронідаза, які здатні перетворювати гетероциклічні ароматичні аміни, поліциклічні ароматичні вуглеводні та первинні жовчні кислоти на канцерогенні та синтетичні аглікони, аміак, крезол та феноли. Ці метаболіти мають цитотоксичну та генотоксичну активність, що призводить до аномального клітинного росту (Dos Reis et al., 2017).
Дослідження Goldin та Gorbach, яке було проведене у 1980 році, належало до перших, що вказали на асоціацію між дієтою, збагаченою пробіотичними культурами, та зниженою захворюваністю на рак товстої кишки. У цьому дослідженні були використані два штами Lactobacillus acidophilus, а саме N-2 та NCFM. Пробіотична культура Lactobacillus acidophilus була здатна знизити активність ферментів азоредуктази та бета-глюкуронідази у групі здорових пацієнтів. Ці фекальні ферменти були здатні каталізувати конверсію проксимальних канцерогенів. Штами Lactobacillus спричинили зниження специфічної активності у суб'єктів протягом 10 днів вживання культур Lactobacillus (Goldin et al., 1980).
Дослідження in vivo на лабораторних тваринах довели, що пероральне вживання пробіотичних мікроорганізмів має виражений вплив на зменшення пошкодження ДНК, індукованого хімічними канцерогенними речовинами, у шлунку та кишковій слизовій оболонці (Pool-Zobel et al., 1996). Takano та співавт. (1985) досліджували ефект ферментованого молока, збагаченого пробіотичними культурами, на виникнення карциноми у лабораторних тварин. У своєму дослідженні вони зазначили, що виникнення колоректального раку, індукованого 1,2-диметилгідразином, було зменшено у групи лабораторних щурів, яким давали ферментоване молоко (Takano et al., 1985).
Кількісні зміни кишкової мікрофлори
Пробіотичні штами відповідають за підтримання рівноваги між кількістю природної кишкової мікрофлори та її метаболічною активністю. Здорова кишкова мікрофлора повинна бути правильно диверсифікована, щоб була забезпечена рівновага в організмі. Порушення рівноваги може призвести до нестачі корисних бактерій та ініціювання патогенного процесу. Дисбіоз впливає на розвиток хронічного запального процесу та сприяє продукції канцерогенних речовин, через що зростає ризик виникнення раку товстої кишки (Dos Reis et al., 2017).
Співвідношення між проліферацією та апоптозом ракових клітин визначає стадію розвитку ракового процесу. Під час розвитку канцерогенності відбувається підвищений рівень проліферації порівняно з процесом апоптозу. Пробіотичні мікроорганізми мають здатність впливати на проліферацію та апоптоз клітин (Zhong et al., 2014).
Дослідження Sobhani та співавт. (2011) порівнювало зразки випорожнень здорових людей зі зразками від пацієнтів із діагностованим колоректальним раком. Результати підтвердили, що кількість бактерій роду Bacteroides та Prevotella була значно вищою у групі з діагностованим раком, натомість бактерії роду Lactobacillus були представлені в меншій кількості. Результати також підтвердили, що бактерії роду Salmonella та Clostridium були представлені у більшій кількості у цій групі пацієнтів. Деякі види бактерій Bacteroides spp. та Clostridium spp. характеризуються як види, що ініціюють формування патогенного процесу, який веде до виникнення раку. Бактерія Bacteroides fragilis продукує токсин, який впливає на індукцію запалення, що веде до прогресування ракового розростання (Sobhani et al., 2011).
Rafter та ін. (2007) у своєму дослідженні перевіряли вплив пробіотичних мікроорганізмів на зміни шлунково-кишкової мікрофлори зі значним зниженням кількості патогенних бактерій та зростанням кількості пробіотичних мікроорганізмів. Після застосування пробіотиків вони спостерігали значне зниження кількості бактерії Clostridium perfringens у пацієнтів із наявністю поліпів (Rafter et al., 2007).
Якісні зміни кишкової мікрофлори
Пробіотичні культури підтримують фізико-хімічні властивості товстої кишки. Знижений рівень pH спричиняє підвищену концентрацію жовчних кислот у калі. Жовчні кислоти діють як цитотоксин, що вражає фізіологічний епітелій, що призводить до змін клітин на слизовій оболонці товстої кишки (Jia et al., 2018).
Ферментація — це один із механізмів, за допомогою якого пробіотичні мікроорганізми здатні знизити ризик виникнення раку товстої кишки та вплинути на pH кишкового просвіту. Внаслідок бактеріальної ферментації неперетравлених вуглеводних залишків утворюються коротколанцюгові жирні кислоти (ацетат, пропіонат, бутират) і газ. У той час як газ виводиться з фекаліями, коротколанцюгові жирні кислоти є поживними речовинами та сигналами росту для слизової оболонки кишечника, відіграючи таким чином важливу роль у запобіганні виникненню карцином. Етіологію виникнення раку товстої кишки також пов’язують безпосередньо зі зменшенням кількості коротколанцюгових жирних кислот (Dos Reis et al., 2017).
З опублікованих досліджень випливає, що бутират належить до найважливіших представників коротколанцюгових жирних кислот і має здатність знижувати pH кишкового просвіту, тим самим сприяючи зниженню ризику виникнення та розвитку раку товстої кишки. Він є кращим джерелом енергії для колоноцитів і підтримує фізіологічний ріст клітин кишечника. Пробіотичний мікроорганізм Propionibacterium spp. здатний знищувати ракові клітини завдяки метаболітам коротколанцюгових жирних кислот. Пробіотичні штами Bifidobacterium spp. та Lactobacillus spp. взаємодіють зі складом кишкового мікробіому і, як наслідок, позитивно впливають на вироблення коротколанцюгових жирних кислот (Leblanc et al., 2017).
Пробіотичні мікроорганізми також беруть участь у виробленні іншої групи жирних кислот, наприклад, так званої кон’югованої лінолевої кислоти. Це група ізомерів лінолевої кислоти, яка в опублікованих дослідженнях була доведена як речовина з протизапальними та антиканцерогенними властивостями. Наукові дослідження довели, що кон’югована лінолева кислота знижує частоту виникнення пухлин товстої кишки у лабораторних тварин (17). Дослідження Ewaschuk та ін. (2006) продемонструвало конверсію лінолевої кислоти у кон’юговану форму лінолевої кислоти шляхом вживання пробіотичних штамів. Ця здатність пробіотичних мікроорганізмів знижує життєздатність пухлинних клітин та індукує апоптоз (Ewaschuk et al., 2006).
Зв’язування та деградація потенційних канцерогенів
Шлунково-кишковий тракт, особливо товста кишка, містить велику популяцію бактерій. Більшість бактерій, що колонізують товсту кишку, належать до нешкідливих, проте деякі види бактерій є патогенними (Manning et al., 2004). Дослідження вказують на те, що здатність до зв’язування та деградації потенційних канцерогенів проявляється переважно у пробіотичних штамів Lactobacillus spp. та Bifidobacterium spp.
Мутагенні речовини, пов’язані з підвищеним ризиком канцерогенності в товстій кишці, часто зустрічаються в нездоровій їжі, так званому «фаст-фуді», особливо у смаженому та грильованому м’ясі. Оральний прийом пробіотичних культур Lactobacillus spp. у групи добровольців пом’якшив мутагенний ефект, що проявилося зниженням виведення гетероциклічних ароматичних амінів. Гетероциклічні ароматичні аміни утворюються в результаті термічної обробки м’яса при високій температурі. Кишкова мікрофлора здатна перетворювати аміни на мутагенно активні похідні, які змінюють слизову оболонку кишечника та викликають канцерогенні мутації (Hayatsu et al., 1993).
Orrhage та ін. (1994) у своєму дослідженні вивчали in vitro здатність мікроорганізмів Lactobacillus зв’язувати мутагенні гетероциклічні ароматичні аміни, що виникли при вживанні дієти з високим вмістом білка. Здатність до поглинання мутагенів аналізувалася за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Мутаген 3-аміно-1-метил-5H-піридо-[4,3-b] індол був повністю зв’язаний мікроорганізмами Lactobacillus, а мутаген 2-аміно-1-метил-6-фенілімідазо[4,5-b] піридин, що належить до найпоширеніших мутагенів у західній дієті, був зв’язаний на 50 % (Orrhage et al., 1994).
Поліпшення імунної відповіді господаря
Імунна система відіграє важливу роль у контролі прогресування канцерогенного росту. Взаємодія клітин імунної системи, таких як антигенпрезентуючі клітини, Т- та В-лімфоцити та NK-клітини (natural killers), є вирішальною для створення ефективної антиканцерогенної імунної відповіді (Gabrilovich et al., 2003). Пробіотичні мікроорганізми здатні позитивно впливати на імунну відповідь організму господаря.
Sekine та ін. (1985) у своєму дослідженні опублікували дані про здатність пробіотичного мікроорганізму Bifidobacterium infantis стимулювати імунну відповідь господаря, що призводило до пригнічення та регресії канцерогенного росту (Sekine et al., 1985). Опубліковані дослідження доводять дію мікроорганізму Lactobacillus spp. при формуванні специфічних та неспецифічних механізмів з антиканцерогенним ефектом (Schiffrin et al., 1995). Пробіотичний мікроорганізм Lactobacillus casei в опублікованих дослідженнях продемонстрував антиканцерогенний та антимутагенний ефект щодо трансплантованих пухлинних клітин, а також виявив здатність пригнічувати хімічно викликаний процес канцерогенезу у лабораторних тварин. Результати досліджень вказують на той факт, що оральне вживання пробіотичного мікроорганізму Lactobacillus casei позитивно впливає на профілактику виникнення карциноми шляхом позитивного впливу на імунну систему господаря, особливо на клітинну імунну відповідь (Matsuzaki, 1998).
Lee та ін. (2004) у своєму дослідженні опублікували результати введення пробіотичних мікроорганізмів Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei та Bifidobacterium longum протягом чотирьох тижнів. Результат дослідження показав підвищення рівня виживання у лабораторних тварин, яким ін’єкційно вводили пухлинні клітини. Зростання рівня виживання лабораторних тварин корелює з підвищенням клітинного імунітету, що проявилося збільшенням кількості Т-лімфоцитів, NK-клітин та MHC-глікопротеїнів при аналізі за допомогою проточної цитометрії (Lee et al., 2004).
Обговорення
Відповідна дієта відіграє ключову роль у профілактиці колоректального раку. Регулярне споживання молочних продуктів, таких як молоко, йогурти, сири, молочні коктейлі або інші ферментовані молочні продукти, що містять пробіотичні культури, пов’язане зі зниженням частоти виникнення раку товстої кишки. Епідеміологічні дослідження також підтвердили зв’язок між підвищеним споживанням червоного м’яса та тваринного жиру і підвищеним ризиком розвитку колоректального раку (Larsson et al., 2006).
Дослідження 2012 року за Aune et al. підтвердило зв'язок між споживанням молочних продуктів (крім сиру) та зниженням захворюваності на рак товстої кишки. Дослідження вказало на ефективність пробіотичних мікроорганізмів у зменшенні кількості ракових клітин товстої кишки людини, таких як Caco-2, HT-29, SW1116, HCT116, SW480, DLD-1, LoVo, у видів, як-от Bacillus: polyfermentic, subtilis; Bifidobacterium: lactis, adeloscentis; Clostridium butyricum, Enterocococcum faecium, Lactobacillus: acidophilus, casei, fermentum, delbrueckii, helveticus, paracasei, plantarum, pentosus, salivarius, Lactococcus lactis, Pediococcus pentosaceus, Propionibacterium acidopropionici, Streptococcus thermophilus (Aune et al., 2012).
На сьогодні увага зосереджена на зниженні ризику виникнення колоректального раку шляхом збільшення споживання пробіотичних культур як дієтичних добавок. Пробіотичні бактерії відіграють важливу роль завдяки своїм властивостям та імуномодуляції. Пробіотики мають здатність як підвищувати, так і знижувати вироблення протизапальних цитокінів, які виконують важливу профілактичну роль. Пробіотичні культури також мають здатність активувати процес фагоцитозу при усуненні початкових стадій росту ракових клітин (Górska et al., 2019).
Вивчення кишкового мікробіому підтвердило, що штами пробіотичних мікроорганізмів здатні впливати на імунну відповідь організму, що можна використовувати як для профілактики виникнення раку, так і як допоміжну терапію при хіміотерапії. Дослідження вказують на можливість використання пробіотичних культур при розробці лікарських засобів, цитокінів та ферментів для лікування раку товстої кишки. Пробіотичні культури є незамінними як вектори завдяки їхній високій стійкості до шлунково-кишкового середовища та їхній природній здатності колонізувати поверхню слизової оболонки кишечника. Інноваційна концепція пробіотичного лікарського засобу полягає в пероральному застосуванні генетично модифікованих пробіотичних культур, які дозволять пряме перенесення терапевтичних речовин до слизової оболонки кишечника (Śliżewska et al., 2020).
Висновок
Робота вказує на важливість та вплив споживання пробіотичних культур у раціоні для профілактики виникнення раку товстої кишки. Пробіотичні культури в сучасній медицині вважаються дуже важливими завдяки їхньому впливу на людський організм при профілактиці та підтримці лікування карциноми без негативних побічних ефектів. Споживання пробіотичних мікроорганізмів у майбутньому може принести прорив у різних галузях медицини не лише у підтримці імунотерапії при лікуванні онкологічних захворювань, а й при інших кишкових захворюваннях та запаленнях.
Авторки: MVDr. Martina Tejová prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová, CSc.
Робота підтримана грантом KEGA 010UPJŠ-4/2021 Впровадження мультимедійних технологій у викладання профілактичних інтервенцій у медичних та немедичних галузях.
Список бібліографічних посилань
AUNE, D, et al. 2012. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. In Annals of oncology. 0923-7534, 2012, 23, 1, 37-45.
DOS REIS, Sandra, et al. 2017. Review of the mechanisms of probiotic actions in the prevention of colorectal cancer. In Nutrition Research, 0271-5317, 37, 1-19.
EVANS, Nicholas, et al. 2010. Conjugated linoleic acid ameliorates inflammation-induced colorectal cancer in mice through activation of PPARγ. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 140, 3, 515-521.
EWASCHUK, Julia B, et al. 2006. Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria occurs in vitro and in vivo in mice. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 136, 6, 1483-1487.
GABRILOVICH, Dmitry. – PISAREV, Vladimir. 2003. Tumor escape from immune response: mechanisms and targets of activity. In Current drug targets, 1873-5592, 4, 7, 525-536.
GOLDIN, Barry R. – GORBACH, Sherwood L. 1980. Effect of Lactobacillus acidophilus dietary supplements on 1, 2-dimethylhydrazine dihydrochloride-induced intestinal cancer in rats. In Journal of the National Cancer Institute, 0027-8874, 64, 2, 263-265.7
GONZALES, Antonio, et al. 2022. The mind-body-microbial continuum. In Dialogues in clinical neuroscience, 1294-8322, 13, 1, 55-62.
GÓRSKA, Agata, et al. 2019. Probiotic bacteria: a promising tool in cancer prevention and therapy. In Current microbiology, 2319-7706, 76, 8, 939-949.
HAGGAR, Fatima. – BOUSHLEY, Robin P. 2009. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. In Clinics in colon and rectal surgery, 1531-0043, 22, 04, 191-197.
HAYATSU, Hikoya. – HAYATSHU, Toshiko. 1993. Suppressing effect of Lactobacillus casei administration on the urinary mutagenicity arising from ingestion of fried ground beef in the human. In Cancer letters, 0304-3835, 73, 2-3, 173-179.
JIA, Wei. – XIE, G. – JIA, Weiping. 2018. Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. In Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 1759-5045, 15, 2, 111-128.
KAŻMIERCZAK-SIEDLACKA, Karolina, et al. 2020. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management–fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics. In Gut Microbes, 1949-0976, 11, 6, 1518-1530.
LARSSON, Susanna C. – WOLK, Alicja. 2006. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta‐analysis of prospective studies. In International journal of cancer, 0020-7136, 119, 11, 2657-2664.
LEBLANC, Jean Guy, et al. 2017. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. In Microbial cell factories, 1475-2859, 16, 1, 1-10.
LEE, Jung Woo, et al. 2004. Immunomodulatory and antitumor effects in vivo by the cytoplasmic fraction of Lactobacillus casei and Bifidobacterium longum. In Journal of veterinary science, 1976-555X, 5, 1, 41-48.
MANNING, Thea Scantlebury. – GIBSON, GR. 2004. Microbial-gut interactions in health and disease. Prebiotics. In Best practice & research. Clinical gastroenterology, 1521-6918, 18, 2, 287-298.
MATSUZAKI, Takeshi. 1998. Immunomodulation by treatment with Lactobacillus casei strain Shirota. In International journal of food microbiology, 1879-3460, 41, 2, 133-140.
OHARA, Tadashi. – YOSHINO, Keiichi. – KITAJIMA, Masaki. 2010. Possibility of preventing colorectal carcinogenesis with probiotics. In Hepato-gastroenterology, 0172-6390, 57, 104, 1411-1415.
OHLAND, Christina L. – MACNAUGHTON, Wallace K. 2010. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. In American journal of physiology-gastrointestinal and liver physiology, 0193-1857, 298, 6, G807-G819.
ORRHAGE, K, et al. 1994. Binding of mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria. In Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 0027-5107, 311, 2, 239-248.
POOL-ZOBEL, BL, et al. 1996. Lactobacillus- and Bifidobacterium-mediated antigenotoxicity in the colon of rats. In Nutrition Cancer, 1532-7914, 26, 3, 365-380.
RAFTER, Joseph, та ін. 2007. Дієтичні синбіотики знижують фактори ризику раку у пацієнтів після поліпектомії та пацієнтів із раком товстої кишки. В The American journal of clinical nutrition, 1938-3207, 85, 2, 488-496.
SCHIFFRIN, EJ, та ін. 1995. Імуномодуляція клітин крові людини після вживання молочнокислих бактерій. В Journal of Dairy Science, 1525-3198, 78, 3, 491-497.
SEKINE, Kazunori, та ін. 1985. Новий морфологічно охарактеризований препарат клітинної стінки (цілісний пептидоглікан) з Bifidobacterium infantis з вищою ефективністю щодо регресії встановленої пухлини у мишей. В Cancer Research, 0008-5472, 45, 3, 1300-1307.
ŚLIŻEWSKA, Katarzyna. - MARKOWIAK-KOPEĆ. - Paulina, ŚLIŻEVSKA, Weronika. 2020. Роль пробіотиків у профілактиці раку. В Cancers, 2072-6694, 13, 1, 20.
SOBHANI, Iradj, та ін. 2011. Мікробний дисбіоз у пацієнтів із колоректальним раком (CRC). В PloS one, 1932-6203, 6, 1, e16393.
TAKANO, Toshiaki, та ін. 1985. Вплив споживання кислого молока на довголіття та туморогенез у мишей та щурів. В Bifidobacteria and Microflora, 1884-5126, 4, 1, 31-37.
ZHONG, Li. – ZHANG, Xufei.- COVASA, Mihai. 2014. Нові ролі молочнокислих бактерій у захисті від колоректального раку. В World journal of gastroenterology: WJG, 2219-2840, 20, 24, 7878.