Embedded media: https://open.spotify.com/embed/episode/5Swgqf6Zsy3lASo5m2oBZk?utm_source=generator

Revmatoidní artritida (RA) je systémové autoimunitní onemocnění pojivové tkáně s progresivním průběhem, který se projevuje zánětem kloubů (Eberhard et al., 2021, Frazzei et al., 2022). Typicky postihuje oboustranně malé klouby na rukou a nohou, ale může se vyskytnout i na jiných kloubech, kde zanícená synové zhrubne a oblast kloubu se stává citlivou, oteklou a ztuhlou, což ztěžuje pohyb a vede k bolesti, destrukci kloubů kosti a chrupavky. 2021, Gerlag et al., 2012, Chen et al., 2015, Frazzei et al., 2022). Celosvětová prevalence se pohybuje od 0,4 do 1,3% (vyšší výskyt v Americe a Evropě, nižší v jihovýchodní Asii) a RA je zařazována k 50 nejčastějším onemocněním, která přispívají ke globální disabilitě (Espinoza et al., 2021, Finckh et al., Finckh et al., Finckh et al. 2022) se signifikantním socioekonomickým dopadem (Gerlag et al., 2012, Finckh et al., 2022). Na Slovensku RA postihuje asi 26 000 dospělých a počet nově zjištěných případů se každoročně zvyšuje o 1 300 – 1 600 pacientů (Grega and Kolar, 2024). Přesná etiologie vzniku onemocnění není známa, ale za poslední desetiletí výzkum dosáhl značného pokroku v identifikaci rizikových faktorů vzniku RA a dopomohl k současným efektivnějším metodám léčby, které výrazně zlepšují prognózu pacientů (Romao and Fonseca, 2021). Avšak i přes tyto pokroky stále existuje podstatná mezera v managementu onemocnění, mnozí pacienti mají problém dosáhnout remisi a RA problémy jako funkční disabilita, bolest a únava přetrvávají, způsobují jim různé limitace a snižují tak kvalitu života (Espinoza et al., 2021, Eberhard et al., 2021).

Evropská liga proti revmatismu (EULAR), která usiluje o zlepšení péče o revmatiky, vymezila etapy, které předcházejí RA a to na: genetické a environmentální rizikové faktory, systémovou autoimunitu spojenou s RA, symptomy bez klinické artritidy a neklasifikovanou artritidu (Gerlag 2 ). Pro zjednodušení si můžeme rozdělit rizikové faktory vzniku RA na faktory vázané na hostitele (pacienta) a na environmentální faktory. Pod faktory hostitele můžeme zařadit genetické, epigenetické, hormonální, reprodukční a neuroendokrinologické, či jiné, spojené s pacientovými komorbiditami. Pod environmentální faktory umíme zahrnout kouření, dietu a životní styl, sociálně-ekonomické faktory, ale i znečištění ovzduší, mikrobiologii či infekční agens (Romao and Fonseca, 2021). Výzkum předpokládá, že kolem 30-66% vzniku RA je v důsledku genetické náchylnosti a 40-70% je způsobeno vlivem negenetických faktů (Arleevskaya et al., 2022, Scherer et al., 2020, Wells et al., 2020), proto je důležité přispívajícím ke vzniku onemocnění, se speciální pozorností věnovanou faktorům, které lze ovlivnit.

Hostitelské faktory

Genetické rizikové faktory

Genetický výzkum prokázal významnou dědičnou složku při RA (Frazzei et al., 2022). Rodinné studie a studie s dvojčaty odhalují, že jednovaječná dvojčata pacientů s RA mají 9-15% riziko vzniku RA, což je 4-násobně vyšší ve srovnání s dvojvaječnými dvojčaty a mnohem vyšší než u obecné populace (Romao and Fonseca, 2021). Příbuzní prvního stupně mají 2-5násobně zvýšené riziko (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017) a navíc pokud rodiče trpěli jinými autoimunitními onemocněními (např. systémový lupus erythematosus, Sjögrenův syndrom, ankylozující, ankylozující spon jejich potomci, bez rozdílu v pohlaví, čelí 1,5- až 3násobně vyššímu riziku vzniku RA (Somers et al., 2013). Nejvýznamnějšími genetickými rizikovými faktory specifické lokusy lidského leukocytového antigenu (HLA), jako je HLA-DRB1, které jsou silně spojeny s RA, přičemž riziko se mění podle alely a původu, ale mohou přispívat k téměř 33 % riziku RA (Frazzei et al., 202).

Epigenetické rizikové faktory

Epigenetika reguluje genovou transkripci a podílí se na nástupu a progresi nemocí, včetně RA, a způsobuje dědičné změny v genové expresi bez změny sekvencí DNA (Romao and Fonseca, 2021). Epigenetické modifikace, ovlivněné vnějšími faktory, jako je strava a kouření, zahrnují metylaci DNA, modifikaci histonů a mikroRNA (Romao and Fonseca, 2021, Yang et al., 2022). Studie ukázaly rozdílné vzory metylace DNA u pacientů s RA, které ovlivňují geny zapojené do zánětu (Romao and Fonseca, 2021). Výzkum v této oblasti je však stále v počátečním stadiu a vyžaduje další zkoumání, aby bylo možné plně pochopit progresi RA. Zatímco inhibitory acetylace histonů vykazují slibné protizánětlivé účinky v laboratořích, jejich klinická účinnost vyžaduje ověření (Yang et al., 2022). Prohloubení poznatků o epigenetických mechanismech RA může dopomoci při objevování nových diagnostických markerů a terapeutických cílů a tím zlepšit RA management (Yang et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021).

Hormonální, reprodukční a neuroendokrinní faktory

Prevalence je přibližně třikrát vyšší u žen ve srovnání s muži (Espinoza et al., 2021), s tím, že poměr u mladších pacientů může být až čtyřikrát vyšší u žen au starších pacientů může být tento poměr žen k mužům menší než 2:1 (Finckh et al., 2022). U mužů prevalence narůstá po 40. roce života, což vypovídá io tom, že více 50% RA pacientů je starších 65 let (Nilsson et al., 2021). Poměr výskytu u žen k mužům po menopauze prudce klesá, jako u mnoha jiných autoimunitních onemocnění. Ženy jsou tedy více postiženy, zejména v reprodukčním období, kdy jsou sérové ​​hladiny hlavních pohlavních hormonů, 17β-estradiolu a progesteronu, asi 10krát vyšší u žen než u mužů (oproti testosteronu) (Biljsma and Hachulla, 2018). Naopak bezproblémové těhotenství a kojení je spojováno se sníženou pravděpodobností výskytu RA (Chen et al., 2015, Finckh et al., 2022, Deane et al., 2017).

Poruchy neuroendokrinního systému, specificky osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a autonomního nervového systému, hrají významnou roli v patogenezi RA (Romao and Fonseca, 2021). Během systémového zánětu tyto systémy obvykle potlačují zánět prostřednictvím protizánětlivých hormonů a neurotransmiterů. U RA je však tato regulace narušena, což vede k prozánětlivému prostředí v kloubech (Cutolo et al., 2007). Klíčové mechanismy zahrnují stav relativní adrenální insuficience, změněné cirkadiánní rytmy sekrece hormonů a narušenou lokální hormonální aktivitu. Kromě toho změny v sympatickém a senzorickém nervovém systému, jako je ztráta sympatických nervových vláken a posun k prozánětlivé signalizaci, dále přispívají k chronickému zánětu RA a synovitidě (Romao and Fonseca, 2021).

Komorbidity

Dalším z rizikových faktorů při RA se označuje i přítomnost komorbidit. Většinou jsou komorbitity zkoumány již u diagnostikovaných pacientů (jako např. kardiovaskulární onemocnění, infekce, osteoporóza), ale výzkum ukazuje, že některá onemocnění jako post-traumatická stresová porucha (PTSD), deprese, alergie, respirační a autoimunitní onemocnění, jakož i poruchy spánku, naopak přispívají k rozvoji RA.

Bez rozdílu pohlaví, přítomnost přetrvávajících psychických potíží v důsledku PTSD mohou vést k fyziologickým abnormalitám, jako je deregulace osy HPA, autonomního nervového a imunitního systému. U pacientů s PTSD byly zaznamenány i snížené hladiny kortizolu, což může způsobit zánětlivě-imunitní hyperaktivity a urychlit stárnutí imunitních buněk. Taková chronická imunitní dysregulace je základem pro rozvoj autoimunitních onemocnění (Hsu et al., 2024, Frazzei et al., 2022). Další psychiatrickou diagnózou, která je často přidružena komorbidita u RA pacientů s prevalencí 9,5-46% (Espinoza et al., 2021), se ale také zkoumá jako rizikový faktor pro vypuknutí RA (zvyšuje riziko o 28-65%), tedy to naznačuje obousměrný vztah. Výzkum poukazuje, že indikátory deprese, konkrétně užívání antidepresiv, jsou spojeny s následným zvýšeným rizikem seronegativní RA a toto zjištění nebylo vysvětleno naměřenými faktory životního stylu, jako kouření, BMI, stravování či pravidelné cvičení, před klinickým projevem (Sparks et al., 2021).

Kromě psychiatrických komorbidit, současné studie poukazují na zvýšený výskyt RA iu populace trpících atopií a alergií (např. astma, alergická rinitida či atopická dermatitida), což bylo v minulosti spojováno s negativní asociací s rizikem RA. Rovněž respirační onemocnění, obzvláště u nekuřáků, jsou asociována se zvýšeným rizikem jak séropozitivní, tak séronegativní RA (Romao and Fonseca, 2021). K nereumatologickým imunitním onemocněním identifikovaným v souvislosti s rizikem propuknutí RA patří také onemocnění štítné žlázy, diabetes mellitus, alopecia areata, vitiligo či roztroušená skleróza (Romao and Fonseca, 2021). Kromě stresu, i spánková deprivace způsobuje zvýšení hladiny prozánětlivých cytokinů a tedy přispívá k možnému vzniku RA (Arleevskaya et al., 2022).

Environmentální faktory

Kouření a znečištění ovzduší

Kouření tabákových výrobků se řadí mezi nejvýraznější environmentální faktor pro vznik RA (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017) a v současnosti se předpokládá, že vysvětluje 20–30% celkového environmentálního rizika (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al.). Mírná konzumace cigaret postačuje k ovlivnění rizika, ale dlouhodobá expozice jej zvyšuje ai několik let po ukončení kouření je toto riziko přítomno (Frazzei et al., 2022). Konkrétně se ukazuje lineární nárůst rizika pro aktuální nebo tuhé kuřáky, ve srovnání s příležitostnými kuřáky, nebo s těmi co přestali, kde se progresivně snížilo riziko RA a po době 20-30 let se riziko vrátilo na úroveň nekuřáků (Romao and Fonseca, 2021). Kouření způsobuje citrulinovou autoimunitu v plicích u geneticky náchylných jedinců a také spouští produkci revmatoidního faktoru (RF), což může vysvětlovat zjištěnou souvislost mezi kouřením a séropozitivní RA (Frazzei et al., 2022).

Zdá se, že pracovní expozice (např. v důlním, stavebním, nebo keramickém průmyslu) je také rizikovým faktorem pro autoimunitní onemocnění a bylo zjištěno, že vystavování se oxidu křemičitému, textilnímu a jinému anorganickému prachu (např. azbest, cement) zvyšuje riziko RA (Frazzeo2 a F2). 2021). Rozpoznání plic jako hlavního místa včasných patogenních změn byl jeden z nejvýznamnějších průlomů pro pochopení onemocnění.

Mikroflóra a infekce

Dlouhodobě se předpokládalo, že různé infekce mohou být rizikovým faktorem pro rozvoj RA a byl pozorován trend kde byl snížen výskyt RA v populacích, kde se zlepšilo zdraví a hygienické podmínky. V posledních letech se s podílením na etiologii a patogenezi RA začaly spojovat orální a střevní disbióza (Clemente et al., 2018, Finckh et al., 2022, Li and Wang, 2021, Potempa et al., 2017, Romao and F2). Infekce jako Epstein-Barrové virus, parvovirus B19, zarděnky, či hepatitida B/C jsou spojovány se vznikem RA, ale asociace jsou nekonzistentní (Romao and Fonseca, 2021).

Parodontitida, která je výsledkem orální mikrobiotické dysbiózy, je spojena se zvýšeným rizikem RA au diagnostikovaných RA pacientů je také větší pravděpodobnost vzniku parodontitidy. Obě nemoci mají společné genetické a environmentální rizikové faktory, jako jsou alely HLA-SE, kouření a výživa, a vedou k chronickému zánětu, erozi kostí a destrukci tkáně (Potempa et al., 2017). Porphyromonas gingivalis, hlavní příčina parodontitidy, byla specificky spojena s RA mechanismy podobnými těm, které jsou spojeny s kouřením (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

V posledních letech se významný zájem soustředil na roli střevní mikroflóry v imunitní homeostáze a vzniku onemocnění, včetně RA (Wells et al., 2020). Střevní dysbióza byla spojena s RA, což je podpořeno studiemi na zvířatech prokazujícími potřebu mikrobiální flóry pro experimentální artritidu a studiemi na lidech, které uvádějí změny ve složení střevní mikroflóry u pacientů s RA (Clemente et al., 2018, Li and Wang, .

Stravování a obezita

Denní konzumace cukrem slazených limonád je spojována se zvýšeným rizikem RA (až 63% zvýšené riziko séropozitivní RA) (Finckh et al., 2022, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Některé důkazy naznačují souvislost mezi příjmem červeného masa a rozvojem RA (Jin et al., 2021, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Celkově lidé se stravovacím chováním blízkým západnímu stravovacímu vzoru bohatému na rafinované obiloviny, červené a zpracované maso, sladkosti a hydrogenované tuky mají větší pravděpodobnost vzniku onemocnění pro potenciální zánětlivé účinky složek potravin (Mosalmanzadeh et al., 2020, Deane et al., 2017).

Jednoznačná dieta, která by fungovala preventivně však nebyla dosud zjištěna, jelikož výzkumy se neshodují (jako např. při Mediterranean diet (Finckh et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021), nebo při konzumaci kávy a čajů (Romao and F2nieho), a2 režimu bohatého na celozrnné výrobky, bílé maso, vejce, ovoce, zeleninu, a rostlinné oleje jsou doporučeny (Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Rovněž konzumace omega-3 mastných kyselin, a/nebo vitaminu D snížil výskyt autoimunitních onemocnění u starší populace (Hahn et al., 2021, Deane et al., 2017). Rovněž pravidelný fyzický pohyb a mírná konzumace alkoholu jsou spojeny se sníženým rizikem RA (Frazzei et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

Obezita je spojována se zvýšenými hladinami prozánětlivých cytokinů (Arleevskaya et al., 2022), a tedy i vznikem RA (Frazzei et al., 2022, Finckh et al., 2022), zejména u seropozitivních mladších žen trpících abdominální. 2021). Také se zdá, že kombinace obezity a kouření synergicky zvyšuje riziko RA (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017).

Socioekonomické zázemí

Nižší socioekonomické zázemí je také rizikový factor při RA onemocnění (Frazzei et al., 2022), které se může vázat i na nižší dosažené vzdělání, kdy jsou pracovní příležitosti limitovány (Abdelsalam et al., 2023, Gomes et al., 2018, Kirkeskov and Bray, 2022). Pracovní podmínky u určitých druhů manuální práce se považují za spouštěče RA, jako například. vystavení se prachu, výparům, chemikáliím a kovům (převaha mužské práce – horník, stavební dělník, elektrikář, farmář či asfaltér) (Murphy and Hutchinson, 2017).

Závěr

Identifikace genetických a environmentálních rizikových RA faktorů, spolu s krevními biomarkery, které předpovídají vývoj onemocnění, je důležitá a do budoucna dokáže podnítit zájem o vývoj preventivních strategií dříve, než se u pacientů objeví symptomy. Je třeba vzít v úvahu, že výše zmíněné rizikové faktory pro vznik RA jsou často kombinovány. Genetická predispozice, nezdravá strava, nedostatek fyzické aktivity, obezita, chronický stres, jakož i vystavení životnímu prostředí, nízký sociálně-ekonomický status, to vše spolu souvisí, takže je složité určit, zda příčinnou souvislost zjištěnou studiemi způsobuje jeden specifický faktor nebo jejich kombinace. V rámci prevence je důležité porozumět a podrobněji zkoumat tyto faktory (zvláště u lidí s genetickou predispozicí), a pokud je možné snižovat jejich riziko a tak předcházet vzniku RA.

Tato práce byla podporována Agenturou na podporu výzkumu a vývoje na základě smlouvy č. 1/2003. APVV-22-0587.

Autorky:

Mgr. Alexandra Husivargová Theofanidis Ústav sociální a behaviorální medicíny, LF UPJŠ v Košicích Department of Health Psychology, UMCG, University of Groningen, Nizozemsko https://orcid.org/0000-0002-4639-4354

prof. MUDr. Květoslava Rimárová CSc. Ústav veřejného zdravotnictví a hygieny, LF UPJŠ v Košicích https://orcid.org/0000-0003-4364-0553

Iveta Nagyová PhD, FABMR Ústav sociální a behaviorální medicíny, LF UPJŠ v Košicích https://orcid.org/0000-0002-9528-523

Seznam bibliografických odkazů:

ABDELSALAM, Noha M. et al. 2023. Workplace aktivity omezení a kvality života: A study on rheumatoid arthritis patients. In Work- Journal of Prevention Assessment & Rehabilitation, Vol. 74, no. 3, p. 1165-1172.

ARLEEVSKAYA, Marina. et al. 2022. Interplay of Environmental, Individual and Genetic Factors in Rheumatoid Arthritis Provocation. In International Journal of Molecular Sciences, Vol. 23, no. 15, p. 8140.

BILJSMA, Johannes WJ. - HACHULLA, Eric. 2018. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. London: BMJ Publishing Group. p. 1-1549. ISBN 978-0-7279-1882-6.

CHEN, Haiyan Y. et al. 2015. Breastfeeding and Risk of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis. In Journal of Rheumatology, Vol. 42, no. 9, pp. 1563-1569.

CLEMENTE, Jose C. - MANASSON, Julia - SCHER, Jose U. 2018. Úloha gut mikrobiomu v systemické inflamátory onemocnění. In BMJ, Vol. 360, pp. j5145.

CUTOLO, Maurizio - Straub, Rainer H. - BIJLSMA, Johannes WJ. 2007. Neuroendocrine - immune interactions in synovitis. In Nature Clinical Practice Rheumatology, Vol. 3, no. 11, p. 627-634.

DEANE, Kevin D. et al. 2017. Genetické a environmentální rizika faktory pro rheumatoid arthritis. In Best Practice Research Clinical Rheumatology, Vol. 31, no. 1, p. 3-18.

EBERHARD, Anna. et al. 2021. Prediktory přijatelného bolestí s nízkými inflammacemi nad 5  let v počátku rheumatoid arthritis—an inception cohort study. In Arthritis Research & Therapy, Vol. 23, no. 1, p. 169.

ESPINOZA, Gianna. et al. 2021. Beyond Rheumatoid Arthritis Evaluation: What are We Missing? In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 45-55.

FINCKH, Axel. et al. 2022. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 18, no. 10, p. 591-602.

FRAZZEI, Giulia. et al. 2022. Preclinical Autoimmune Disease: Comparison of Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematodes, Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes. In Frontiers in Immunology, Vol. 13, p. 899372.

GERLAG, Danielle M. et al. 2012. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at the risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. V Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 71, no. 5, p. 638-41.

GOMES, Rafael Kmiliauskis Santos. et al. 2018. Stále v pracovní síle mezi pacienty s rheumatoid arthritis a spojené factory v jižní Brazílii. In Advances in Rheumatology, Vol. 58, p. 14.

GREGA, Dominik - KOLAR, Josef. 2024. The Economic Burden of Biological Drugs in Rheumatoid Arthritis Treatment. In Value Health Regional Issues, Vol. 40, p. 13-18.

HAHN, Jill. et al. 2021. Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acid Příprava a prevence Autoimmune Disease in VITAL Randomized Controlled Trial. In Arthritis & Rheumatology, Vol. 73, p. 1996-1998.

HSU, Tien-Wei. et al. 2024. Risk of autoimmune diseases po post-traumatic stress disorder: a nationwide cohort study. In European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, Vol. 274, no. 3, p. 487-495.

JIN, Jiayang Y. et al. 2021. Red meat intake is asociaed with early onset of rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. In Scientific Reports, Vol. 11, no. 1, p. 5681.

KIRKESKŮ, Lilli - BRAY, Kateřina. 2023. Zaměstnávání pacientů s rheumatoid arthritis - a systematický review and meta-analysis. In BMC Rheumatology, Vol. 7, no. 1, p. 41.

LI, Mingxin - WANG, Fang. 2021. Role of Intestinal Microbiota na Gut Homeostasis and Rheumatoid Arthritis. In Journal of Immunology Research, Vol. 2021, pp. 1-9.

MARCHAND, Nathalie E. et al. 2021. Abdominální Obesity v Comparison with General Obesity a Risk of Developing Rheumatoid Arthritis in Women. In Journal of Rheumatology, Vol. 48, no. 2, p. 165-173.

MOSALMANZADEH, Negin. et al. 2020. Major dietní vzorky a potraviny skupiny v poměru k rheumatoid arthritis v nově diagnosed pacienty. In Food Science & Nutrition, Vol. 8, no. 12, p. 6477-6486.

MURPHY, Dan - Hutchinson, David. 2017. Is Male Rheumatoid Arthritis an Occupational Disease? A Review. In Open Rheumatology Journal, Vol. 11, p. 88-105.

NILSSON, Jenny. et al. 2021. Influence age a sexu na Disease Course and Treatment in Rheumatoid Arthritis. In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 123-138.

POTEMPA, Jan - MYDEL, Piotr - KOZEL, Joanna. 2017. Case for periodontitis in pathogenesis of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 13, no. 10, p. 606-620.

ROMAO, Vasco C. - FONSECA, Joao Eurico. 2021. Etiologie a Risk Factors pro Rheumatoid Arthritis: A State-of-the-Art Review. In Frontiers in Medicine, Vol. 8, pp. 689698.

SCHERER, Hans Ulrich - HÄUPL, Thomas - BURMESTER, Gerd R. 2020. The etiology of rheumatoid arthritis. In Journal of Autoimmunity, Vol. 110, p. 102400.

SOMERS, Emily C. et al. 2013. Parentální historie lupusu a rheumatoidu arthritis a rizika v offspringu v nationwide cohort study: does sex matter? V Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72, no. 4, p. 525-529. SPARKS, Jeffrey A. et al. 2021. Depression a Subsequent Risk pro Incident Rheumatoid Arthritis Among Women. In Arthritis Care & Research, Vol. 73, no. 1, p. 78-89.

WELLS, Philippa M. et al. 2020. Associations mezi gut microbiota a genetické riziko pro rheumatoid arthritis v absence of disease: a cross-sectional study. In Lancet Rheumatology, Vol. 2, no. 7, p. E418-E427.

YANG, Chao. et al. 2022. Epigenetická regulace v patogenezi Rheumatoid Arthritis. In Frontiers in Immunology, Vol. 13, p. 859400.