Embedded media: https://open.spotify.com/embed/episode/5Swgqf6Zsy3lASo5m2oBZk?utm_source=generator

Ревматоїдний артрит (РА) — це системне автоімунне захворювання сполучної тканини з прогресуючим перебігом, яке проявляється запаленням суглобів (Eberhard et al., 2021, Frazzei et al., 2022). Типово воно вражає симетрично дрібні суглоби на руках і ногах, проте може виникати й на інших суглобах, де запалена синовіальна оболонка потовщується, а ділянка суглоба стає чутливою, набряклою та скутою, що ускладнює рух і призводить до болю, руйнування суглобів, кісток і хрящів, а також до втрати функції (Eberhard et al., 2021, Gerlag et al., 2012, Chen et al., 2015, Frazzei et al., 2022). Світова поширеність коливається від 0,4 до 1,3% (вищий показник в Америці та Європі, нижчий у Південно-Східній Азії), і РА зараховують до 50 найпоширеніших захворювань, що сприяють глобальній інвалідності (Espinoza et al., 2021, Finckh et al., 2022, Frazzei et al., 2022) зі значним соціально-економічним впливом (Gerlag et al., 2012, Finckh et al., 2022). У Словаччині на РА страждають близько 26 000 дорослих, і кількість вперше виявлених випадків щороку зростає на 1 300 – 1 600 пацієнтів (Grega and Kolar, 2024). Точна етіологія виникнення захворювання невідома, але за останнє десятиліття дослідження досягли значного прогресу в ідентифікації факторів ризику виникнення РА і допомогли впровадити сучасні ефективніші методи лікування, які значно покращують прогноз для пацієнтів (Romao and Fonseca, 2021). Однак, попри ці успіхи, все ще існує суттєва прогалина в управлінні захворюванням: багатьом пацієнтам важко досягти ремісії, а такі проблеми РА, як функціональна інвалідність, біль і втома, зберігаються, спричиняючи різні обмеження та знижуючи якість життя (Espinoza et al., 2021, Eberhard et al., 2021).

Європейська антиревматична ліга (EULAR), яка прагне покращити догляд за ревматологічними хворими, визначила етапи, що передують РА, а саме: генетичні та екологічні фактори ризику, системна автоімунність, пов'язана з РА, симптоми без клінічного артриту та некласифікований артрит (Gerlag et al., 2012). Для спрощення ми можемо розділити фактори ризику виникнення РА на фактори, пов'язані з господарем (пацієнтом), та екологічні фактори. До факторів господаря можна віднести генетичні, епігенетичні, гормональні, репродуктивні та нейроендокринологічні, а також інші, пов'язані з коморбідністю пацієнта. До екологічних факторів можна включити куріння, дієту та спосіб життя, соціально-економічні фактори, а також забруднення повітря, мікробіологію або інфекційні агенти (Romao and Fonseca, 2021). Дослідження припускають, що близько 30-66% випадків виникнення РА зумовлені генетичною схильністю, а 40-70% — впливом негенетичних факторів (Arleevskaya et al., 2022, Scherer et al., 2020, Wells et al., 2020), тому важливо глибше вивчати обидва типи факторів, що сприяють виникненню захворювання, приділяючи особливу увагу факторам, на які можна вплинути.

Фактори господаря

Генетичні фактори ризику

Генетичні дослідження довели значну спадкову складову при РА (Frazzei et al., 2022). Сімейні дослідження та дослідження за участю близнюків показують, що однояйцеві близнюки пацієнтів з РА мають 9-15% ризик виникнення РА, що в 4 рази вище порівняно з різнояйцевими близнюками і значно вище, ніж у загальній популяції (Romao and Fonseca, 2021). Родичі першого ступеня мають у 2-5 разів підвищений ризик (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017), і, крім того, якщо батьки страждали на інші автоімунні захворювання (наприклад, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, анкілозуючий спондиліт або тиреоїдит Хашимото), то їхні нащадки, незалежно від статі, стикаються з 1,5-3-кратним підвищенням ризику виникнення РА (Somers et al., 2013). Найважливішими генетичними факторами ризику є специфічні локуси антигену лейкоцитів людини (HLA), такі як HLA-DRB1, які тісно пов'язані з РА, причому ризик змінюється залежно від алелі та походження, але вони можуть сприяти майже 33% ризику РА (Frazzei et al., 2022).

Епігенетичні фактори ризику

Епігенетика регулює транскрипцію генів і бере участь у виникненні та прогресуванні хвороб, включаючи РА, спричиняючи спадкові зміни в експресії генів без зміни послідовностей ДНК (Romao and Fonseca, 2021). Епігенетичні модифікації, на які впливають зовнішні фактори, такі як дієта та куріння, включають метилювання ДНК, модифікацію гістонів та мікроРНК (Romao and Fonseca, 2021, Yang et al., 2022). Дослідження показали різні патерни метилювання ДНК у пацієнтів з РА, які впливають на гени, залучені до запалення (Romao and Fonseca, 2021). Однак дослідження в цій галузі все ще перебувають на початковій стадії і потребують подальшого вивчення, щоб повністю зрозуміти прогресування РА. Хоча інгібітори ацетилювання гістонів демонструють багатообіцяючі протизапальні ефекти в лабораторіях, їхня клінічна ефективність потребує підтвердження (Yang et al., 2022). Поглиблення знань про епігенетичні механізми РА може допомогти у відкритті нових діагностичних маркерів та терапевтичних цілей, тим самим покращуючи управління РА (Yang et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021).

Гормональні, репродуктивні та нейроендокринні фактори

Поширеність приблизно втричі вища у жінок порівняно з чоловіками (Espinoza et al., 2021), причому співвідношення у молодших пацієнтів може бути до чотирьох разів вищим у жінок, а у старших пацієнтів це співвідношення жінок до чоловіків може бути меншим за 2:1 (Finckh et al., 2022). У чоловіків поширеність зростає після 40 років, що також свідчить про те, що понад 50% пацієнтів з РА старші 65 років (Nilsson et al., 2021). Співвідношення захворюваності у жінок до чоловіків після менопаузи різко знижується, як і при багатьох інших автоімунних захворюваннях. Отже, жінки страждають більше, особливо в репродуктивному періоді, коли рівні сироваткових основних статевих гормонів, 17β-естрадіолу та прогестерону, приблизно в 10 разів вищі у жінок, ніж у чоловіків (порівняно з тестостероном) (Biljsma and Hachulla, 2018). Навпаки, безпроблемна вагітність та годування груддю пов'язані зі зниженою ймовірністю виникнення РА (Chen et al., 2015, Finckh et al., 2022, Deane et al., 2017).

Порушення нейроендокринної системи, зокрема осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (HPA) та вегетативної нервової системи, відіграють важливу роль у патогенезі РА (Romao and Fonseca, 2021). Під час системного запалення ці системи зазвичай пригнічують запалення за допомогою протизапальних гормонів та нейромедіаторів. Однак при РА ця регуляція порушена, що призводить до прозапального середовища в суглобах (Cutolo et al., 2007). Ключові механізми включають стан відносної недостатності надниркових залоз, змінені циркадні ритми секреції гормонів та порушену локальну гормональну активність. Крім того, зміни в симпатичній та сенсорній нервовій системі, такі як втрата симпатичних нервових волокон і зсув до прозапальної сигналізації, додатково сприяють хронічному запаленню при РА та синовіту (Romao and Fonseca, 2021).

Коморбідність

Ще одним із факторів ризику при РА називають також наявність коморбідностей. Переважно коморбідності досліджуються вже у діагностованих пацієнтів (як-от серцево-судинні захворювання, інфекції, остеопороз), але дослідження показують, що деякі захворювання, такі як посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), депресія, алергії, респіраторні та аутоімунні захворювання, а також розлади сну, навпаки, сприяють розвитку РА (Romao and Fonseca, 2021).

Незалежно від статі, наявність тривалих психічних розладів внаслідок ПТСР може призвести до фізіологічних аномалій, таких як дерегуляція осі ГГН, автономної нервової та імунної систем. У пацієнтів із ПТСР були також зафіксовані знижені рівні кортизолу, що може спричинити запально-імунну гіперактивність і прискорити старіння імунних клітин. Така хронічна імунна дисрегуляція є основою для розвитку аутоімунних захворювань (Hsu et al., 2024, Frazzei et al., 2022). Ще одним психіатричним діагнозом, який часто є супутньою коморбідністю у пацієнтів із РА з поширеністю 9,5–46% (Espinoza et al., 2021), але також досліджується як фактор ризику для виникнення РА (підвищує ризик на 28–65%), є депресія, що вказує на двосторонній зв'язок (Romao and Fonseca, 2021). Дослідження вказує, що індикатори депресії, зокрема вживання антидепресантів, пов'язані з подальшим підвищеним ризиком серонегативної РА, і це виявлення не було пояснене виміряними факторами способу життя, такими як куріння, ІМТ, харчування чи регулярні фізичні вправи, до клінічного прояву (Sparks et al., 2021).

Окрім психіатричних коморбідностей, сучасні дослідження вказують на підвищену поширеність РА також у популяції, що страждає на атопію та алергію (наприклад, астма, алергічний риніт або атопічний дерматит), що в минулому пов'язувалося з негативною асоціацією з ризиком РА. Також респіраторні захворювання, особливо у некурців, асоціюються з підвищеним ризиком як серопозитивної, так і серонегативної РА (Romao and Fonseca, 2021). До неревматологічних імунних захворювань, ідентифікованих у зв'язку з ризиком виникнення РА, належать також захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет, гніздова алопеція, вітиліго або розсіяний склероз (Romao and Fonseca, 2021). Окрім стресу, також депривація сну спричиняє підвищення рівня прозапальних цитокінів і, отже, сприяє можливому виникненню РА (Arleevskaya et al., 2022).

Фактори навколишнього середовища

Куріння та забруднення повітря

Куріння тютюнових виробів належить до найвиразніших факторів навколишнього середовища для виникнення РА (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017), і на сьогодні передбачається, що воно пояснює 20–30% загального ризику навколишнього середовища (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017). Помірне споживання сигарет є достатнім для впливу на ризик, проте тривала експозиція його підвищує, і навіть через кілька років після припинення куріння цей ризик залишається (Frazzei et al., 2022). Зокрема, спостерігається лінійне зростання ризику для активних або завзятих курців порівняно з епізодичними курцями або тими, хто кинув, де ризик РА прогресивно знижувався, і після періоду 20–30 років ризик повертався на рівень некурців (Romao and Fonseca, 2021). Куріння спричиняє цитрулінову аутоімунність у легенях у генетично схильних осіб, а також запускає вироблення ревматоїдного фактора (РФ), що може пояснювати виявлений зв'язок між курінням і серопозитивною РА (Frazzei et al., 2022).

Здається, що професійна експозиція (наприклад, у гірничій, будівельній або керамічній промисловості) також є фактором ризику для аутоімунних захворювань, і було встановлено, що вплив діоксиду кремнію, текстильного та іншого неорганічного пилу (наприклад, азбест, цемент) підвищує ризик РА (Frazzei et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021). Визнання легень як головного місця ранніх патогенних змін було одним із найвизначніших проривів для розуміння захворювання.

Мікрофлора та інфекції

Тривалий час передбачалося, що різні інфекції можуть бути фактором ризику для розвитку РА, і спостерігалася тенденція, коли знижувалася поширеність РА в популяціях, де покращилися здоров'я та гігієнічні умови. В останні роки з участю в етіології та патогенезі РА почали пов'язувати оральний та кишковий дисбіоз (Clemente et al., 2018, Finckh et al., 2022, Li and Wang, 2021, Potempa et al., 2017, Romao and Fonseca, 2021). Інфекції, такі як вірус Епштейна-Барр, парвовірус B19, краснуха або гепатит B/C, пов'язують із виникненням РА, але асоціації є непослідовними (Romao and Fonseca, 2021).

Пародонтит, який є результатом орального мікробіотичного дисбіозу, пов'язаний із підвищеним ризиком РА, і у діагностованих пацієнтів із РА також є більша ймовірність виникнення пародонтиту. Обидві хвороби мають спільні генетичні та екологічні фактори ризику, такі як алелі HLA-SE, куріння та харчування, і призводять до хронічного запалення, ерозії кісток та деструкції тканин (Potempa et al., 2017). Porphyromonas gingivalis, головна причина пародонтиту, була специфічно пов'язана з РА механізмами, подібними до тих, що пов'язані з курінням (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

В останні роки значний інтерес зосередився на ролі кишкової мікрофлори в імунному гомеостазі та виникненні захворювань, включаючи РА (Wells et al., 2020). Кишковий дисбіоз був пов'язаний із РА, що підтверджується дослідженнями на тваринах, які демонструють потребу в мікробній флорі для експериментального артриту, та дослідженнями на людях, які вказують на зміни у складі кишкової мікрофлори у пацієнтів із РА (Clemente et al., 2018, Li and Wang, 2021).

Харчування та ожиріння

Щоденне споживання підсолоджених цукром напоїв пов'язують із підвищеним ризиком РА (до 63% підвищеного ризику серопозитивної РА) (Finckh et al., 2022, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Деякі докази вказують на зв'язок між споживанням червоного м'яса та розвитком РА (Jin et al., 2021, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Загалом люди з харчовою поведінкою, близькою до західного типу харчування, багатого на рафіновані зернові, червоне та оброблене м'ясо, солодощі та гідрогенізовані жири, мають більшу ймовірність виникнення захворювання через потенційні запальні ефекти компонентів їжі (Mosalmanzadeh et al., 2020, Deane et al., 2017).

Однозначна дієта, яка б діяла профілактично, проте, досі не була встановлена, оскільки дослідження не збігаються (як-от при Mediterranean diet (Finckh et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021) або при споживанні кави та чаїв (Romao and Fonseca, 2021)), але дотримання здорового та добре збалансованого режиму харчування, багатого на цільнозернові продукти, біле м'ясо, яйця, фрукти, овочі та рослинні олії, рекомендується (Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Також споживання омега-3 жирних кислот та/або вітаміну D знизило поширеність аутоімунних захворювань у літній популяції (Hahn et al., 2021, Deane et al., 2017). Також регулярна фізична активність та помірне споживання алкоголю пов'язані зі зниженим ризиком РА (Frazzei et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

Ожиріння пов’язують із підвищеним рівнем прозапальних цитокінів (Arleevskaya et al., 2022), а отже, і з виникненням РА (Frazzei et al., 2022, Finckh et al., 2022), особливо у серопозитивних молодих жінок, які страждають на абдомінальне ожиріння (Marchand et al., 2021). Також видається, що поєднання ожиріння та куріння синергічно підвищує ризик РА (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017).

Соціально-економічне підґрунтя

Нижчий соціально-економічний статус також є фактором ризику при захворюванні на РА (Frazzei et al., 2022), що може бути пов’язано з нижчим рівнем освіти, коли можливості працевлаштування обмежені (Abdelsalam et al., 2023, Gomes et al., 2018, Kirkeskov and Bray, 2023). Умови праці при певних видах ручної праці вважаються тригерами РА, як-от вплив пилу, випарів, хімікатів та металів (перевага чоловічої праці – шахтар, будівельник, електрик, фермер або асфальтник) (Murphy and Hutchinson, 2017).

Висновок

Ідентифікація генетичних та екологічних факторів ризику РА, разом із кров’яними біомаркерами, які прогнозують розвиток захворювання, є важливою і в майбутньому може стимулювати інтерес до розробки профілактичних стратегій ще до того, як у пацієнтів з’являться симптоми. Необхідно враховувати, що вищезгадані фактори ризику виникнення РА часто поєднуються. Генетична схильність, нездорове харчування, відсутність фізичної активності, ожиріння, хронічний стрес, а також вплив навколишнього середовища, низький соціально-економічний статус — усе це взаємопов’язано, тому складно визначити, чи причинно-наслідковий зв’язок, виявлений дослідженнями, спричинений одним специфічним фактором, чи їхньою комбінацією. У межах профілактики важливо розуміти та детальніше досліджувати ці фактори (особливо у людей із генетичною схильністю), і, наскільки це можливо, знижувати їхній ризик і таким чином запобігати виникненню РА.

Ця робота була підтримана Агентством із підтримки досліджень та розробок на підставі договору № APVV-22-0587.

Авторки:

Mgr. Alexandra Husivargová Theofanidis Інститут соціальної та поведінкової медицини, Медичний факультет Університету Павла Йозефа Шафарика в Кошицях Department of Health Psychology, UMCG, University of Groningen, Нідерланди https://orcid.org/0000-0002-4639-4354

prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová CSc. Інститут громадського здоров’я та гігієни, Медичний факультет Університету Павла Йозефа Шафарика в Кошицях https://orcid.org/0000-0003-4364-0553

Iveta Nagyová PhD, FABMR Інститут соціальної та поведінкової медицини, Медичний факультет Університету Павла Йозефа Шафарика в Кошицях https://orcid.org/0000-0002-9528-523

Список бібліографічних посилань:

ABDELSALAM, Noha M. et al. 2023. Workplace activity limitation and quality of life: A study on rheumatoid arthritis patients. In Work-a Journal of Prevention Assessment & Rehabilitation, Vol. 74, no. 3, p. 1165-1172.

ARLEEVSKAYA, Marina. et al. 2022. Interplay of Environmental, Individual and Genetic Factors in Rheumatoid Arthritis Provocation. In International Journal of Molecular Sciences, Vol. 23, no. 15, p. 8140.

BILJSMA, Johannes WJ. - HACHULLA, Eric. 2018. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. London: BMJ Publishing Group. p. 1-1549. ISBN 978-0-7279-1882-6.

CHEN, Haiyan Y. et al. 2015. Breastfeeding and Risk of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis. In Journal of Rheumatology, Vol. 42, no. 9, p. 1563-1569.

CLEMENTE, Jose C. - MANASSON, Julia - SCHER, Jose U. 2018. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease. In BMJ, Vol. 360, p. j5145.

CUTOLO, Maurizio - STRAUB, Rainer H. - BIJLSMA, Johannes WJ. 2007. Neuroendocrine - immune interactions in synovitis. In Nature Clinical Practice Rheumatology, Vol. 3, no. 11, p. 627-634.

DEANE, Kevin D. et al. 2017. Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis. In Best Practice Research Clinical Rheumatology, Vol. 31, no. 1, p. 3-18.

EBERHARD, Anna. et al. 2021. Predictors of unacceptable pain with and without low inflammation over 5 years in early rheumatoid arthritis—an inception cohort study. In Arthritis Research & Therapy, Vol. 23, no. 1, p. 169.

ESPINOZA, Gianna. et al. 2021. Beyond Rheumatoid Arthritis Evaluation: What are We Missing? In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 45-55.

FINCKH, Axel. et al. 2022. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 18, no. 10, p. 591-602.

FRAZZEI, Giulia. et al. 2022. Preclinical Autoimmune Disease: a Comparison of Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes. In Frontiers in Immunology, Vol. 13, p. 899372.

GERLAG, Danielle M. et al. 2012. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. In Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 71, no. 5, p. 638-41.

GOMES, Rafael Kmiliauskis Santos. et al. 2018. Staying in the labor force among patients with rheumatoid arthritis and associated factors in Southern Brazil. In Advances in Rheumatology, Vol. 58, p. 14.

GREGA, Dominik - KOLAR, Jozef. 2024. The Economic Burden of Biological Drugs in Rheumatoid Arthritis Treatment. In Value Health Regional Issues, Vol. 40, p. 13-18.

HAHN, Jill. et al. 2021. Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acid Supplementation and Prevention of Autoimmune Disease in the VITAL Randomized Controlled Trial. In Arthritis & Rheumatology, Vol. 73, p. 1996-1998.

HSU, Tien-Wei. et al. 2024. Risk of autoimmune diseases after post-traumatic stress disorder: a nationwide cohort study. In European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, Vol. 274, no. 3, p. 487-495.

JIN, Jiayang Y. et al. 2021. Red meat intake is associated with early onset of rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. In Scientific Reports, Vol. 11, no. 1, p. 5681.

KIRKESKOV, Lilli - BRAY, Katerina. 2023. Employment of patients with rheumatoid arthritis - a systematic review and meta-analysis. In BMC Rheumatology, Vol. 7, no. 1, p. 41.

LI, Mingxin - WANG, Fang. 2021. Role of Intestinal Microbiota on Gut Homeostasis and Rheumatoid Arthritis. In Journal of Immunology Research, Vol. 2021, p. 1-9.

MARCHAND, Nathalie E. et al. 2021. Abdominal Obesity in Comparison with General Obesity and Risk of Developing Rheumatoid Arthritis in Women. In Journal of Rheumatology, Vol. 48, no. 2, p. 165-173.

MOSALMANZADEH, Negin. et al. 2020. Major dietary patterns and food groups in relation to rheumatoid arthritis in newly diagnosed patients. In Food Science & Nutrition, Vol. 8, no. 12, p. 6477-6486.

MURPHY, Dan - HUTCHINSON, David. 2017. Is Male Rheumatoid Arthritis an Occupational Disease? A Review. In Open Rheumatology Journal, Vol. 11, p. 88-105.

NILSSON, Jenny. et al. 2021. Influence of Age and Sex on Disease Course and Treatment in Rheumatoid Arthritis. In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 123-138.

POTEMPA, Jan - MYDEL, Piotr - KOZIEL, Joanna. 2017. The case for periodontitis in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 13, no. 10, p. 606-620.

ROMAO, Vasco C. - FONSECA, Joao Eurico. 2021. Етіологія та фактори ризику ревматоїдного артриту: сучасний огляд. В: Frontiers in Medicine, том 8, с. 689698.

SCHERER, Hans Ulrich - HÄUPL, Thomas - BURMESTER, Gerd R. 2020. Етіологія ревматоїдного артриту. В: Journal of Autoimmunity, том 110, с. 102400.

SOMERS, Emily C. та ін. 2013. Сімейний анамнез вовчака та ревматоїдного артриту та ризик для нащадків у загальнонаціональному когортному дослідженні: чи має значення стать? В: Annals of the Rheumatic Diseases, том 72, № 4, с. 525-529. SPARKS, Jeffrey A. та ін. 2021. Депресія та подальший ризик виникнення ревматоїдного артриту серед жінок. В: Arthritis Care & Research, том 73, № 1, с. 78-89.

WELLS, Philippa M. та ін. 2020. Зв’язок між мікробіотою кишечника та генетичним ризиком ревматоїдного артриту за відсутності захворювання: поперечне дослідження. В: Lancet Rheumatology, том 2, № 7, с. E418-E427.

YANG, Chao. та ін. 2022. Епігенетична регуляція в патогенезі ревматоїдного артриту. В: Frontiers in Immunology, том 13, с. 859400.