ÚVOD

Metabolické poruchy představují patologický stav, kdy dochází k vzniku abnormálních metabolických procesů. Vznikají v důsledku funkčních změn orgánů a také genetických příčin. Fenylketonurie (hyperfenylalaninemie) patří mezi dědičné metabolické poruchy s incidencí na Slovensku 1:7-10 000.

Dítě s fenylketonurií se narodí bez příznaků choroby a fenylalanin jako esenciální aminokyselina začne v krvi stoupat až po příjmu bílkovinové potravy. Nová organizace screeningu fenylketonurie na Slovensku přinesla od roku 1995 podstatné zlepšení včasného zachycení onemocnění a zkrácení času stanovení definitivní diagnózy. V současnosti má nemoc velmi dobře propracované diagnostické a terapeutické možnosti. Léčba je celoživotní a jejím hlavním cílem je dosáhnout co nejlepší kvality života pacientů, což je podmíněno kvalitním screeningem, včasnou léčbou, uplatňováním nových léčebných a nutričních postupů. Aktuálním tématem a také jednou z možností prevence vzniku komplikací a současně způsobem, jak manažovat nově vzniklé situace a problémy týkající se stavu pacienta s tímto onemocněním, je i téma zdravotní gramotnosti rodičů, později i samotného pacienta. Důležitým cílem edukace je naučit rodiče a dítě potřebu dodržování diety, včetně selfmonitoringu, propojením nabytých teoretických vědomostí s praktickými dovednostmi.

FENYLKETONURIE

Fenylketonurie je autosomálně recesívní genetické, nevyléčitelná choroba charakterizovaná neschopností metabolizovat aminokyselinu fenylalanin způsobenou deficitem enzymu fenylalaninhydroxylázy. Důsledkem je excesivní kumulace fenylalaninu v krvi a dalších tkáních a jeho přestup přes hematoencefalickou bariéru. Podstatou choroby je tedy snížená aktivita nebo úplné chybění enzymu v intermediárním metabolismu, v důsledku čehož dochází k hromadění metabolitu před blokádou, což způsobuje poškození tkání organismu dítěte, především centrálního nervového systému. (1) Při fenylketonurii tedy jde o neschopnost organismu přeměnit fenylalanin na tyrosin při nedostatku enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH) v játrech, který katalyzuje hydroxylaci fenylalaninu v přítomnosti kofaktoru BH4 (tetrahydrobiopterinu) na tyrosin. Močí se vylučuje mnoho kyseliny fenylpyruvové, což způsobuje charakteristický myšací zápach potu a moči pacienta. V genu PAH, jehož lokus je na q-raménku 12. chromozómu je v současnosti známo mnoho mutací, které jsou příčinou hyperfenylalaninémie I. typu – klasické fenylketonurie. Nejčastější mutací klasické fenylketonurie v naší populaci je R 408 W, u romského etnika na Slovensku R 252 W. Nemoc je autozómově recesivně dědičná, manifestuje se tedy pouze v homozygotním stavu. Rodiče heterozygoti mají 25 % nemocných a 25 % zdravých dětí a 50 % heterozygotních nosičů patologického genu. (1,2)

Fenylalanin (PHE) je esenciální aminokyselina potřebná pro normální vývoj organismu, regeneraci tkání. Účastní se mnoha biochemických reakcí v organismu. U zdravé populace se PHE fyziologicky mění na tyrosin, který se ze 10 % plně metabolizuje a používá se na výstavbu nových tkání, zbývajících 90 % se podílí na několika biochemických procesech, jako je tvorba neurotransmiterů, katecholaminů, syntéza hormonů štítné žlázy a tvorba melaninu. Jeho normální hladina v krvi je 50–110 μmol/l. Jedinci s hladinou 120–600 μmol/l jsou klasifikováni jako hyperfenylalaninemie, s hladinou 600 μmol/l jako mírná FKU, s hladinou nad 1200 μmol/l jako klasická FKU. (3,4)

Historie fenylketonurie

V roce 1909 se začala psát nová kapitola medicíny, kdy Garrod publikoval monografii o vrozených poruchách metabolismu. Ukázalo se, že člověk je nejen genetickou, ale i biochemickou individualitou. Ze známých poruch metabolismu aminokyselin je klinicky nejvýznamnější defekt metabolismu fenylalaninu. Její objevení začíná v Norsku. V roce 1934 se dentist stal alergickým na zvláštní zápach potu a moči svých dvou mentálně postižených dětí. Při jejich komplexním vyšetření zjistil Ivar Asbjorn Folling doposud neznámou barevnou reakci v moči. Další analýza prokázala přítomnost kyseliny fenylo-pyruvové. Podobný nález odhalil i u několika mentálně postižených osob z místního ústavního zařízení. Později zavedl do praxe novou diagnózu imbecilita fenylpyruvica. V roce 1947 lékař George Jervis prokázal, že podstatou této choroby je defekt enzymu fenylalaninu. V roce 1963 zavedl Guthrie do praxe mikrobiologickou screeningovou metodu umožňující diagnostikovat toto onemocnění již v raném postnatálním období. V roce 1972 se na Slovensku zavedla do praxe screeningová diagnostika fenylketonurie, kdy se semikvantitativně stanovovala koncentrace fenylalaninu Guthrieho metodou. Tato metoda byla vhodná, ale byla zatížena vysokým % opakovaných vyšetření, čímž se prodlužovala doba definitivního stanovení diagnózy s průměrný věkem dítěte 6,3 týdne. V roce 1995 došlo k zásadní změně v organizaci screeningu. Změnila se metoda na kvantitativní stanovení koncentrace fenylalaninu z suché kapky krve. (1, 5, 6) V současnosti známe dva základní typy fenylketonurie – klasickou a mírnou. Je známo až 280 mutací enzymu fenylalaninhydroxylázy, které hrají významnou roli při vzniku tohoto onemocnění.

Příznaky neléčené fenylketonurie se začnou projevovat postupně 3-4 měsíce po porodu, protože změny metabolitů v krvi postiženého plodu vyrovnává organismus matky prostřednictvím placenty. Dítě postupně zaostává ve vývoji, rozvíjí se mentální retardace. Během 6.-12. měsíce se objevují první epileptické záchvaty, později typu grand mal nereagující na antiepileptika. Zápach potu a moči po myšině je příčinou zvýšeného vylučování fenylacetátu, fenylpyruvátu a fenyllaktátu. V důsledku deplece tyrosinu je snížená tvorba pigmentového barviva melaninu, což se projeví sníženou pigmentací vlasů, kůže, oči jsou sfarvené do bledomodrého odstínu. Kůže je často suchá, drsná, náchylná k ekzémům. Snížení hladin tyrosinu vede k depleci neurotransmiterů, hlavně biogenních aminů (adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin). Přítomné bývají i další neurologické poruchy (spasticita, tremor, tiky), poruchy chování a koncentrace (neklid, agrese, autismus, hyperaktivita, deprese, apatie, strach, úzkost), makrocefálie. Je třeba věnovat pozornost i nespecifickým příznakům: výskyt dědičných metabolických poruch nebo syndrom náhlé smrti dítěte v rodině, úmrtí sourozence v novorozeneckém (kojeneckém) věku často v důsledku sepse neznámé etiologie, atypický průběh běžné choroby, neúčinnost běžné léčby, drobné stigma a dysmorfie, svalová hypotónie, poruchy termoregulace, zvracení bez zjevné příčiny. Pestrá škála příznaků různé exprese zahrnuje abnormální EEG, sluchově či zrakově evokované potenciály, poruchu spánku, zvýšený svalový tonus, hyperkinezi, autismus, vystupující horní čelist, široké skusy, mezery mezi zuby, některé změny připomínají fetální alkoholový syndrom. Onemocnění je dále provázeno narušeným růstem, vývojem kostní hmoty, sklony k obezitě hlavně u dívek, sníženou tvorbou spermií u chlapců, čímž se výrazně snižuje další reprodukční aktivita. Za zmínku stojí i zvýšená tvorba varixů, sklerodermie. Celkově je snížena kvalita života, narušené jsou socio-demografické vztahy, dítě je více závislé na rodině, jejíž situace je často komplikovaná. Je nutné se vyrovnat s prvotním šokem po sdělení diagnózy a připravit se na zvýšené nároky spojené se výchovou postiženého dítěte. Nezanedbatelné jsou i ekonomické dopady na rodinu v souvislosti s diétou. (7, 2) Těhotenství klade na organizmus ženy vyšší nároky, proto je nutné dbát na správnou životosprávu. Výživa matky ovlivňuje její zdravotní stav, průběh těhotenství, porodu a vývoj plodu. Organismus těhotné prochází mnoha morfologickými a funkčními změnami, mění se jeho nutriční potřeba. V metabolických změnách hraje důležitou roli placenta produkující hormony, které ovlivňují metabolismus jednotlivých živin. (8, 9) U matek s fenylketonurií je nutné klást důraz na kontrolu příjmu potravy a selfmonitoring hladin fenylalaninu, neboť jeho vysoká hladina vede k spontánnímu potratu a vzniku embryopatií. Rodí se děti s nízkou porodní hmotností, dysmorií obličeje, poškozením nervového systému, mentální retardací, časté jsou i kardiomyopatie. Naopak nedostatečný příjem bílkovin v těhotenství může způsobit hypoproteinemii s edémy u matky, intrauterinní růstovou retardaci plodu a placenty a nízkou porodní hmotnost novorozence. (10, 6)

Stanovení diagnózy a léčba

Včasná diagnostika onemocnění probíhá pomocí novorozeneckého screeningového testu, který se obvykle provádí do třetího dne po porodu dítěte, protože hladina Phe při fenylketonurii stoupá během 1. týdne života. Odebere se kapka krve vpíchnutím do paty, následně se nechá uschnout na filtračním papíře a odešle se do centrální laboratoře na stanovení hladiny fenylalaninu a tyrosinu. V případě, že se prokáže zvýšená hladina fenylalaninu (150 μmol.l-1 a více), je třeba ji zopakovat, diagnózu potvrdit genetickými testy a určit mutaci genu. Následně je nutné rychlé zahájení léčby, čímž je možné zajistit odpovídající somatický a psychický vývin dětí. (11, 6) U každého pacienta je nutné zvolit nejoptimálnější léčebný režim, který vyžaduje pravidelné a komplexní sledování dodržování režimových doporučení, efektivity léčby, vývoje dítěte, spolupráce s rodinou. Bezprostředně po stanovení diagnózy je nezbytné zahájit dietoterapii spočívající v omezení příjmu potravin bohatých na bílkoviny s přesně vypočítaným obsahem fenylalaninu v denním příjmu, omezení příjmu nápojů s aspartámem, v vyváženém příjmu aminokyselinových směsí (dietetických přípravků), v dostatečném příjmu energie a v pravidelném monitorování koncentrací fenylalaninu v krvi pacienta.

Léčbu nízko-fenylalaninovou dietou zavedl Horst Bickel v roce 1953, kterou se podařilo zabránit ireverzibilnímu poškození mozku nemocného dítěte. K tomuto objevu dospěl jednoduchým uvažováním, že když už není možné odstranit dědičně vyvolanou překážku v zpracování fenylalaninu, tak ji jednoduše je třeba obejít a fenylalanin ve stravě omezit. Lidé s tímto onemocněním musí dodržovat speciálně upravený jídelníček přesně zohledňující jejich individuální schopnost vstřebávat přijatý fenylalanin, neboť ve výjimečných případech je do určité míry schopnost zpracovat fenylalanin zachována. Je nutné opakované sledování hodnot fenylalaninu v měsíčních intervalech (při dosažení hodnot vyšších než 8-10 mg.100 ml-1 je třeba snížit přívod fenylalaninu, při hodnotě nižší než 5 mg.100 ml-1 je třeba jeho přívod zvýšit). Při sestavování individuálního jídelního lístku je třeba dodržovat lékařem povolené množství fenylalaninu denně (dobře se snáší do 50mg, pozitivně působí podávání glutaminu a glutamátu). Při výrazném omezení příjmu bílkovin obsahujících fenylalanin je nutné doplňovat potřebné množství přijímaných bílkovin speciálními komerčně vyráběnými dietetickými přípravky bez fenylalaninu. V zemích Evropské unie jsou zařazeny mezi potraviny pro zvláštní účely a jsou pacientům dostupné na lékařský předpis. Typická fenylketonurií orientovaná výživa neobsahuje tradiční zdroje omega 3-polyenasycených mastných kyselin, které jsou esenciální pro zdravý vývoj nervového systému, kognitivních funkcí, mentálního zdraví, vývoje sítnice, kardiovaskulárních funkcí a dalších důležitých systémů. Klíčovou se stala požadavek, aby se omega 3-polyenasycené mastné kyseliny staly standardní součástí diety. Tento požadavek řeší moderní dietetické přípravky. Efektivní a pacienty dobře tolerované jsou i koncentrované nízkoobjemové proteinové produkty, které mohou nahradit jednu nebo několik dávek dietního přípravku, čímž se zlepšuje compliance, zejména u starších pacientů. Důležitý je i dostatečný energetický příjem, čímž se eliminuje negativní vliv katabolismu vedoucí k paradoxnímu zvýšení koncentrací fenylalaninu v krvi, který vzniká odbouráváním vlastních bílkovin v organismu. Je nutné příjem energie striktně kontrolovat a zvyšovat podle individuální zátěže a potřeb pacienta. I když cukry a tuky v příjmu neomezujeme, často se kontrolní hodnoty PHE v krvi zlepší až po přidání oligosacharidů (maltodextrínu). (6, 11)

Nízkobílkovinová dieta

Vzhledem k tomu, že aminokyselina fenylalanin se nachází v každé bílkovině, je nutné omezit celkový příjem bílkovin a udržet tak optimální koncentraci fenylalaninu v krvi. Potraviny s vysokým obsahem bílkovin musí být vyloučeny úplně. Pacient může přijmout jen malou část bílkovin v přirozené stravě, zbytek je nutné doplňovat ve formě umělých aminokyselinových směsí. Jednotlivé porce jídel je třeba pečlivě počítat a vážit. Mezi tzv. povolené potraviny patří ovoce, zelenina, další potraviny s malým obsahem bílkovin a fenylalaninu. Cukry a tuky se v dietě neomezují. Dieta pro různé věkové kategorie není stejná. Nejpřísnější je přibližně do 15 let věku dítěte a u těhotných žen. V dospívání a dospělosti je možné dietu do určité míry uvolnit, nikoli však vysadit. (12, 5, 13, 1, 2) Dodržování principů dietních režimových opatření je plně v rukou rodičů, později pacienta. Velkou roli pro dosažení efektivní kompenzace onemocnění hraje disciplína a respektování režimových opatření.

Tabulka 1 Potraviny vhodné/vhodné pro fenylketonuriky

Zdroj: vlastní zpracování podle (11, 12)

V rámci dodržování povoleného množství přijímaného fenylalaninu je nutné při výběru potravin sledovat jeho obsah uvedený na obalech potravin a výrobků. Na obalech potravinářských výrobků bývá uvedené množství bílkovin na 100 g výrobku. Pro výpočet obsahu PHE ve výrobku platí: 1 g bílkovin = 50 mg PHE. Pro zajištění všech biochemických průběhů a reakcí potřebných pro přežití každého živého organismu tvoří základ voda. V rámci nutriterapie je důležité dodržovat i pitný režim. Vhodné je podávat čaj, minerální vody, kojenecké vody, vodu ochucenou citronovou šťávou, dospělý si může jako pochutinku dopřát kávu. (14)

Současná moderní léčba je založena na přísné nízkobílkovinové dietě v kombinaci s kvalitními aminokyselinovými směsmi, které obsahují přesný poměr jednotlivých aminokyselin a mikronutrientů potřebných pro jednotlivé věkové kategorie v závislosti na hmotnosti pacienta. Důležité je i přesné dodržování dávky bílkovin a energie pro negativní vliv katabolismu a tím paradoxní zvýšení koncentrací fenylalaninu v krvi, které pochází z odbourávání vlastních bílkovin v organismu. Velmi důležité je jíst pravidelně 3 až 5krát denně. Jídlo je možné připravovat vařením, pečením, fritováním, grilováním, dusením. Zlepšit senzorické vlastnosti jídla je možné přidáním bylinek nebo koření.

Osobitné postavení má léčba novorozence s fenylketonurií. Nové moderní léčebné přípravky bez fenylalaninu s dostatečným obsahem bílkovin a energie umožňují téměř ve všech případech kombinaci dietní léčby a kojení. Jde o významnou změnu v dosavadní strategii léčby FKÚ, při které kojení bylo pro méně kvalitní přípravky kontraindikováno. Je třeba zdůraznit, že stejně jako vysoké koncentrace fenylalaninu v séru pacienta způsobují poškození CNS, tak i jejich nízké hodnoty. Tyto způsobují dystrofii dítěte, poruchy růstu, zpoždění kostního zránění a tvorby samotné kosti, anémii a aminoacidurii z katabolismu. V současnosti se zjistilo, že mnozí pacienti příznivě odpovídají na léčbu tetrahydrobiopterin-sapropterinem (BH4), který jako kofaktor hydroxyláz fenylalaninu je podmínkou aktivity fenylalaninhydroxylázy a tím přeměny fenylalaninu na tyrosin. BH4 zvyšuje termální stabilitu a ochranu proti proteolytické degradaci a oxidační inaktivaci mutovaného proteinu. (2) V současnosti se v praxi využívá také enzymová substituční terapie, jejíž podstatou je podávání enzymu fenylalanin-amoniakolyázy (PAL), který snižuje absorpci fenylalaninu z lumina střeva tím, že ho přeměňuje na méně toxické metabolity – kyselinu trans-kyselinu a amoniak. Problémem však je jeho inaktivace trávicími enzymy. Fenylalanin a jiné velké neutrální aminokyseliny (LNAA – tyrosin, tryptofan, leucín, isoleucín, valin, metionin) jsou přes hematoencefalickou bariéru transportovány pomocí L-typového nosiče aminokyselin, o který navzájem soutěží. Na tomto principu byla založena terapie se suplementací LNAA kromě fenylalaninu, která blokuje průnik fenylalaninu přes hematoencefalickou bariéru a tím snižuje jeho cerebrální koncentraci. Zpočátku se tato léčba jevila vhodnou pro adolescentní a dospělé pacienty, kteří měli problém s dodržováním diety. Patnáctileté zkušenosti však neprokázaly rozdíl v kvalitě kognitivních funkcí mezi těmito a klasicky léčenými pacienty. Od roku 2009 je na Slovensku dostupný lék s účinnou látkou sapropterin dihydrochlorid, který umožňuje efektivnější kontrolu koncentrace fenylalaninu v krvi, pomáhá dosáhnout jeho cílových hodnot a zvyšuje jeho toleranci. Pacient si tak může dopřát více přirozené stravy, méně dietetických přípravků. (4,15,2)

Závěr

Léčba fenylketonurie je celoživotní. Jejím hlavním cílem je dosáhnout co nejlepší kvalita života pacientů, což je podmíněno kvalitním a důsledným screeningem, včasnou dietoterapií, uplatňováním nových moderních léčebných postupů. Dietní léčba je náročná, omezující a hlavně u starších dětí, adolescentů a dospělých k ní klesá compliance. Implementace nutričních doporučení do procesu sebestačnosti se považuje za neoddělitelnou součást komplexní péče o pacienta s fenylketonurií. Úspěch léčby, prevence a rozvoj komplikací závisí hlavně na postoji rodičů a pacienta k chorobě, na ochotě respektovat a dodržovat doporučení lékaře a sestry, k čemuž má pomoci efektivní edukace.

Autorka: PhDr. Mgr. Ing. Trnková Ľubica, PhD. MPH

Seznam použité literatury:

(1) Hálová K. Fenylketonurie v současnosti. Pediatria pro prax. Suplement 1. 2013; 14(51):10.

(2) Procházková D, Konečná P, Slabá K. Pacient s fenylketonurií: současné léčebné možnosti a výhled do budoucnosti. Pediatrie pro praxi. 2020; 21(5):342–345.

(3) Fernendes J, et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton, 2008;257-268.

(4) Svačina Š, et al. Poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén. 2010; 505.

(5) Sobotka P. Fenylketonurie. Plzeňský lékařský sborník. Praha: Karolinum. 2013;79:63-71.

(6) Lenártová P, Gažarová M, Chlebo P. Výživa a metabolické poruchy člověka. Nitra: SPU. 2022;178.

(7) Blaun N. Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen. Uni-med. 2010:79.

(8) Trnková Ľ. 2020. Význam správné výživy v období těhotenství pro matku a plod. In: Determinanty ovlivňující těhotenství. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2020:6 -28. (9) Nemčoková A, Trnková Ľ. Faktory určující zdraví těhotných žen. In: Zborník z XI.

(10) Medzinárodní vědecké konference: Konvergence poskytování zdravotní a sociální péče pro pacienty/klienty. Katedra Filosofie Akademii Ekonomiczno - Humanistycznej w Warszawie 2025:165-172.

(11) Trnková Ľ. Význam jednotlivých makro a mikronutrientů v období těhotenství pro matku a plod. In: Supplement vybraných kapitol ve vědeckých oborech sociální práce a ošetřovatelství VI. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2018:132-156.

(12) Gažarová M, Lenártová P, Kopčeková J. Dietetika a dietologie. Nitra: SPU 2021:174.

(13) Komárková J, Hejcmanová L. Vaříme zdravě a chutně pro fenylketonuriky II. Praha: Nadační fond docentky Blahové pro nemocné fenylketonurií 2004: 281.

(14) Strnová J, Ürge O, Nogeová A. Léčba fenylketonurie včera, dnes a zítra. In: Lekársky obzor 2011;(7-8):328-332.

(15) Trnková Ľ. Význam pitného režimu pro organismu. In: Ošetřovatelství a porodní asistencia. Bratislava: SkSaPA 2022;(3):19-21.

(16) Puda R, Lhotáková M, Samková M. Můj průvodce fenylketonurií (informační brožura pro pacienty s fenylketonurií). Praha: Národní sdružení PKU a jiných DMP 2012;44.