ВСТУП

Метаболічні порушення являють собою патологічний стан, при якому виникають аномальні метаболічні процеси. Вони виникають внаслідок функціональних змін органів, а також генетичних причин. Фенілкетонурія (гіперфенілаланінемія) належить до спадкових метаболічних порушень з інцидентністю у Словаччині 1:7-10 000.

Дитина з фенілкетонурією народжується без ознак хвороби, і фенілаланін як есенціальна амінокислота починає зростати в крові лише після споживання білкової їжі. Нова організація скринінгу фенілкетонурії у Словаччині з 1995 року принесла суттєве покращення раннього виявлення захворювання та скорочення часу встановлення остаточного діагнозу. На сьогодні захворювання має дуже добре опрацьовані діагностичні та терапевтичні можливості. Лікування є пожиттєвим, і його головною метою є досягнення якомога кращої якості життя пацієнтів, що зумовлено якісним скринінгом, своєчасним лікуванням, застосуванням нових лікувальних та нутрієнтних процедур. Актуальною темою, а також одним із способів профілактики виникнення ускладнень та методом менеджменту нововиниклих ситуацій і проблем, що стосуються стану пацієнта з цим захворюванням, є також тема медичної грамотності батьків, а згодом і самого пацієнта. Важливою метою навчання є навчити батьків та дитину необхідності дотримання дієти, включаючи самомоніторинг, шляхом поєднання набутих теоретичних знань із практичними навичками.

ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ

Фенілкетонурія — це аутосомно-рецесивне генетичне невиліковне захворювання, що характеризується нездатністю метаболізувати амінокислоту фенілаланін, спричиненою дефіцитом ферменту фенілаланінгідроксилази. Наслідком є надмірна кумуляція фенілаланіну в крові та інших тканинах і його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. Суть хвороби, отже, полягає у зниженій активності або повній відсутності ферменту в проміжному метаболізмі, внаслідок чого відбувається накопичення метаболіту перед перешкодою, що спричиняє пошкодження тканин організму дитини, насамперед центральної нервової системи. (1) Таким чином, при фенілкетонурії йдеться про нездатність організму перетворювати фенілаланін на тирозин через нестачу ферменту фенілаланінгідроксилази (PAH) у печінці, який каталізує гідроксилювання фенілаланіну в присутності кофактора BH4 (тетрагідробіоптерин) до тирозину. Із сечею виділяється багато фенілпіровиноградної кислоти, що викликає характерний мишачий запах поту та сечі пацієнта. У гені PAH, локус якого знаходиться на q-плечі 12-ї хромосоми, на сьогодні відомо багато мутацій, які є причиною гіперфенілаланінемії I типу — класичної фенілкетонурії. Найчастішою мутацією класичної фенілкетонурії в нашій популяції є R 408 W, у ромському етносі у Словаччині — R 252 W. Хвороба є аутосомно-рецесивною, тому проявляється лише в гомозиготному стані. Батьки-гетерозиготи мають 25% хворих, 25% здорових дітей та 50% гетерозиготних носіїв патологічного гена. (1,2)

Фенілаланін (PHE) — це есенціальна амінокислота, необхідна для нормального розвитку організму та регенерації тканин. Вона бере участь у багатьох біохімічних реакціях в організмі. У здорової популяції PHE фізіологічно перетворюється на тирозин, який на 10% повністю метаболізується і використовується для побудови нових тканин, решта 90% беруть участь у багатьох біохімічних процесах, таких як утворення нейромедіаторів, катехоламінів, синтез гормонів щитоподібної залози та утворення меланіну. Його нормальний рівень у крові становить 50–110 мкмоль/л. Особи з рівнем 120–600 мкмоль/л класифікуються як гіперфенілаланінемія, з рівнем 600 мкмоль/л — як помірна ФКУ, з рівнем понад 1200 мкмоль/л — як класична ФКУ. (3,4)

Історія фенілкетонурії

У 1909 році почався новий розділ медицини, коли Garrod опублікував монографію про вроджені порушення метаболізму. Виявилося, що людина є не лише генетичною, а й біохімічною індивідуальністю. Серед відомих порушень метаболізму амінокислот клінічно найважливішим є дефект метаболізму фенілаланіну. Історія його відкриття починається в Норвегії. У 1934 році стоматолог став чутливим до дивного запаху поту та сечі своїх двох розумово відсталих дітей. Під час їхнього комплексного обстеження Ivar Asbjorn Folling виявив досі невідому кольорову реакцію в сечі. Подальший аналіз підтвердив наявність піровиноградної кислоти. Подібну знахідку він виявив і у кількох розумово відсталих осіб із місцевого закладу опіки. Пізніше він запровадив у практику новий діагноз imbecillitas phenylpyruvica. У 1947 році лікар George Jervis довів, що суттю цієї хвороби є дефект ферменту фенілаланіну. У 1963 році Guthrie запровадив у практику мікробіологічний скринінговий метод, що дозволяє діагностувати це захворювання вже в ранньому постнатальному періоді. У 1972 році у Словаччині було запроваджено скринінг фенілкетонурії, коли напівкількісно визначалася концентрація фенілаланіну методом Guthrie. Цей метод був придатним, але супроводжувався високим відсотком повторних обстежень, через що подовжувався час остаточного встановлення діагнозу із середнім віком дитини 6,3 тижня. У 1995 році відбулася принципова зміна в організації скринінгу. Метод було змінено на кількісне визначення концентрації фенілаланіну із сухої краплі крові. (1, 5, 6) Наразі ми знаємо два основні типи фенілкетонурії — класичну та материнську. Відомо до 280 мутацій ферменту фенілаланінгідроксилази, які відіграють важливу роль у виникненні цього захворювання.

Ознаки нелікованої фенілкетонурії починають проявлятися поступово через 3-4 місяці після народження, оскільки зміни метаболітів у крові ураженого плода компенсуються організмом матері через плаценту. Дитина поступово відстає у розвитку, розвивається розумова відсталість. Протягом 6-12 місяців з’являються перші епілептичні напади, пізніше типу grand mal, що не реагують на антиепілептичні препарати. Запах поту та сечі «мишачий» є причиною підвищеного виділення фенілацетату, фенілпірувату та феніллактату. Внаслідок деплеції тирозину знижується утворення пігментного барвника меланіну, що проявляється зниженою пігментацією волосся, шкіри, очі забарвлені у блідо-блакитний колір. Шкіра часто суха, шорстка, схильна до екзем. Зниження рівнів тирозину призводить до деплеції нейромедіаторів, головним чином біогенних амінів (адреналін, норадреналін, серотонін, дофамін). Також присутні інші неврологічні порушення (спастичність, тремор, тики), розлади поведінки та концентрації (неспокій, агресія, аутизм, гіперактивність, депресії, апатія, страх, тривога), макроцефалія. Необхідно приділяти увагу також неспецифічним ознакам: наявність спадкових метаболічних розладів або синдром раптової смерті немовляти в родині, смерть сиблінга в новонародженому (немовлячому) віці, часто внаслідок сепсису невідомої етіології, атиповий перебіг звичайної хвороби, неефективність звичайного лікування, дрібні стигми та дисморфії, м'язова гіпотонія, порушення терморегуляції, блювання без явної причини. Різноманітна гама симптомів різної експресивності включає аномальну ЕЕГ, слухові чи зорові викликані потенціали, порушення сну, підвищений м'язовий тонус, гіперкінез, аутизм, виступаюча верхня щелепа, широкі різці, проміжки між зубами, деякі зміни нагадують фетальний алкогольний синдром. Захворювання далі супроводжується порушеним ростом, розвитком кісткової маси, схильністю до ожиріння, головним чином у дівчат, зниженим утворенням сперміїв у хлопців, чим значно знижується подальша репродуктивна активність. Варто також згадати підвищене утворення варикозів, склеродермію. Загалом знижена якість життя, порушені соціодемографічні стосунки, дитина більше залежна від родини, ситуація якої часто ускладнена. Необхідно впоратися з первинним шоком після оголошення діагнозу та підготуватися до підвищених вимог, пов'язаних із вихованням дитини з інвалідністю. Не є незначними й економічні наслідки для родини у зв'язку з дієтою. (7, 2) Вагітність ставить перед організмом жінки вищі вимоги, тому необхідно дбати про правильний спосіб життя. Харчування матері впливає на її стан здоров'я, перебіг вагітності, пологів та розвиток плода. Організм вагітної проходить через багато морфологічних та функціональних змін, змінюється його нутрієнтна потреба. У метаболічних змінах відіграє важливу роль плацента, що продукує гормони, які впливають на метаболізм окремих поживних речовин. (8, 9) У матерів із фенілкетонурією необхідно робити акцент на контролі споживання їжі та самомоніторингу рівнів фенілаланіну, оскільки його високий рівень призводить до спонтанного аборту та виникнення ембріопатій. Народжуються діти з низькою масою тіла при народженні, дисморфією обличчя, ураженням нервової системи, розумовою відсталістю, частими є також кардіоміопатії. Навпаки, недостатнє споживання білків під час вагітності може спричинити гіпопротеїнемію, що супроводжується набряками у матері, внутрішньоутробну затримку росту плода та плаценти, а також низьку масу тіла новонародженого. (10, 6)

Встановлення діагнозу та лікування

Рання діагностика захворювання проводиться за допомогою новонародженого скринінгового тесту, який виконується зазвичай до третього дня після народження дитини, оскільки рівень Phe при фенілкетонурії зростає протягом 1-го тижня життя. Береться крапля крові шляхом проколу п'ятки, після чого її залишають висохнути на фільтрувальному папері та надсилають до центральної лабораторії для визначення рівня фенілаланіну та тирозину. У разі, якщо підтверджується підвищений рівень фенілаланіну (150 мкмоль/л і більше), необхідно його повторити, діагноз підтвердити генетичними тестами та визначити мутацію гена. Після цього необхідний швидкий початок лікування, чим можна забезпечити адекватний соматичний та психічний розвиток дітей. (11, 6) У кожного пацієнта необхідно обрати найоптимальніший лікувальний режим, який вимагає регулярного та комплексного спостереження за дотриманням режимних рекомендацій, ефективністю лікування, розвитком дитини, співпрацею з родиною. Одразу після встановлення діагнозу необхідно розпочати дієтотерапію, що полягає в обмеженні споживання продуктів, багатих на білки, з точно розрахованим вмістом фенілаланіну в добовому раціоні, обмеженні споживання напоїв з аспартамом, у збалансованому споживанні амінокислотних сумішей (дієтичних препаратів), у достатньому споживанні енергії та регулярному моніторингу концентрацій фенілаланіну в крові пацієнта.

Лікування дієтою з низьким вмістом фенілаланіну було запроваджено Horst Bickel у 1953 році, завдяки чому вдалося запобігти незворотному пошкодженню мозку хворої дитини. До цього відкриття він дійшов шляхом простого міркування: якщо неможливо усунути спадково зумовлену перешкоду в обробці фенілаланіну, то її просто потрібно оминути і обмежити фенілаланін у раціоні. Люди з цим захворюванням повинні дотримуватися спеціально адаптованого меню, що точно враховує їхню індивідуальну здатність засвоювати отриманий фенілаланін, оскільки в поодиноких випадках здатність обробляти фенілаланін певною мірою зберігається. Необхідним є повторний моніторинг рівнів фенілаланіну з місячними інтервалами (при досягненні його значень вище 8-10 мг.100 мл-1 надходження фенілаланіну необхідно знизити, при значенні нижче 5 мг.100 мл-1 його надходження необхідно збільшити). При складанні індивідуального меню необхідно дотримуватися дозволеної лікарем кількості фенілаланіну на день (добре переноситься до 50 мг, позитивно впливає прийом глутаміну та глутамату). При значному обмеженні споживання білків, що містять фенілаланін, необхідно доповнювати необхідну кількість споживаних білків спеціальними комерційно виробленими дієтичними препаратами без фенілаланіну. У країнах Європейського Союзу вони віднесені до продуктів харчування для спеціальних цілей і доступні пацієнтам за рецептом лікаря. Типове харчування при фенілкетонурії не містить традиційних джерел омега-3 поліненасичених жирних кислот, які є есенціальними для здорового розвитку нервової системи, когнітивних функцій, психічного здоров'я, розвитку сітківки, серцево-судинних функцій та інших важливих систем. Ключовою стала вимога, щоб омега-3 поліненасичені жирні кислоти стали стандартною частиною дієти. Цю вимогу вирішують сучасні дієтичні препарати. Ефективними та добре переносимими пацієнтами є також концентровані низькооб'ємні білкові продукти, які можуть замінити одну або кілька доз дієтичного препарату, що покращує комплаєнс, особливо у старших пацієнтів. Важливим є також достатнє енергетичне споживання, що усуває негативний вплив катаболізму, який призводить до парадоксального підвищення концентрації фенілаланіну в крові, що виникає внаслідок розпаду власних білків в організмі. Необхідно суворо контролювати споживання енергії та збільшувати його відповідно до індивідуального навантаження та потреб пацієнта. Хоча цукри та жири в раціоні ми не обмежуємо, часто контрольні значення PHE в крові покращуються лише після додавання олігосахаридів (мальтодекстрин). (6, 11)

Низькобілкова дієта

Оскільки амінокислота фенілаланін міститься в кожному білку, необхідно обмежити загальне споживання білків і таким чином підтримувати оптимальну концентрацію фенілаланіну в крові. Продукти з високим вмістом білка повинні бути повністю виключені. Пацієнт може споживати лише невелику частину білків у натуральній їжі, решту необхідно доповнювати у формі штучних амінокислотних сумішей. Окремі порції страв необхідно ретельно рахувати та зважувати. До так званих дозволених продуктів належать фрукти, овочі, інші продукти з низьким вмістом білка та фенілаланіну. Цукри та жири в дієті не обмежуються. Дієта для різних вікових категорій не є однаковою. Найсуворішою вона є приблизно до 15 років дитини та у вагітних жінок. У підлітковому та дорослому віці дієту можна певною мірою послабити, але не скасовувати. (12, 5, 13, 1, 2) Дотримання принципів дієтичних режимних заходів повністю лежить на плечах батьків, пізніше — пацієнта. Велику роль для досягнення ефективної компенсації захворювання відіграє дисципліна та дотримання режимних заходів.

Таблиця 1 Продукти, придатні/непридатні для хворих на фенілкетонурію

Джерело: власна розробка згідно з (11, 12)

У межах дотримання дозволеної кількості споживаного фенілаланіну необхідно при виборі продуктів стежити за його вмістом, вказаним на упаковках продуктів та виробів. На упаковках харчових продуктів зазвичай вказано кількість білків на 100 г виробу. Для розрахунку вмісту PHE у виробі діє правило: 1 г білків = 50 мг PHE. Для забезпечення всіх біохімічних процесів та реакцій, необхідних для виживання кожного живого організму, основою є вода. У межах нутрітерапії важливо дотримуватися також питного режиму. Доцільно вживати чай, мінеральні води, дитячі води, воду, підкислену лимонним соком; дорослі можуть дозволити собі каву як смакову добавку. (14)

Сучасне лікування базується на суворій низькобілковій дієті в поєднанні з якісними амінокислотними сумішами, які містять точне співвідношення окремих амінокислот та мікронутрієнтів, необхідних для окремих вікових категорій залежно від маси тіла пацієнта. Важливим є також точне дотримання дози білків та енергії через негативний вплив катаболізму і, як наслідок, парадоксальне підвищення концентрації фенілаланіну в крові, який походить від розпаду власних білків в організмі. Дуже важливо їсти регулярно 3-5 разів на день. Їжу можна готувати варінням, запіканням, смаженням, грилюванням, тушкуванням. Покращити сенсорні властивості їжі можна додаванням трав або спецій.

Особливе становище має лікування новонародженого з фенілкетонурією. Нові сучасні лікувальні препарати без фенілаланіну з достатнім вмістом білків та енергії дозволяють майже у всіх випадках поєднувати дієтичне лікування та грудне вигодовування. Йдеться про значну зміну в дотеперішній стратегії лікування ФКУ, при якій грудне вигодовування було протипоказане через менш якісні препарати. Слід підкреслити, що як високі концентрації фенілаланіну в сироватці пацієнта спричиняють пошкодження ЦНС, так і їх низькі значення. Вони призводять до дистрофізації дитини, порушень росту, затримки дозрівання кісток та утворення самої кістки, анемії та аміноацидурії внаслідок катаболізму. На сьогодні встановлено, що багато пацієнтів сприятливо реагують на лікування тетрагідробіоптерином-сапроптерином (BH4), який як кофактор гідроксилаз фенілаланіну є умовою активності фенілаланінгідроксилази і, таким чином, перетворення фенілаланіну на тирозин. BH4 підвищує термічну стабільність та захист від протеолітичної деградації й окиснювальної інактивації мутованого білка (2). Нині в практиці використовується також ферментна замісна терапія, сутністю якої є введення ферменту фенілаланінаміаколіази (PAL), що знижує абсорбцію фенілаланіну з просвіту кишечника шляхом його перетворення на менш токсичні метаболіти – транс-коричну кислоту та аміак. Проблемою, однак, є його інактивація травними ферментами. Фенілаланін та інші великі нейтральні амінокислоти (LNAA – тирозин, триптофан, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін) транспортуються через гематоенцефалічний бар'єр за допомогою L-типового носія амінокислот, за який вони конкурують між собою. На цьому принципі була заснована терапія із суплементацією LNAA, крім фенілаланіну, яка блокує проникнення фенілаланіну через гематоенцефалічний бар'єр, знижуючи тим самим його церебральну концентрацію. Спочатку це лікування виявлялося придатним для підлітків та дорослих пацієнтів, які мали проблеми з дотриманням дієти. П'ятнадцятирічний досвід, проте, не виявив різниці в якості когнітивних функцій між цими та класично лікованими пацієнтами. З 2009 року в Словаччині доступний лікарський засіб з діючою речовиною сапроптерину дигідрохлорид, який дає можливість ефективнішого контролю концентрації фенілаланіну в крові, допомагає досягти його цільових значень та підвищує його толерантність. Пацієнт таким чином може дозволити собі більше природної їжі, менше дієтичних препаратів. (4,15,2)

Висновок

Лікування фенілкетонурії є пожиттєвим. Його головною метою є досягнення якомога кращої якості життя пацієнтів, що зумовлено якісним та послідовним скринінгом, вчасною дієтотерапією, застосуванням нових, сучасних лікувальних процедур. Дієтичне лікування є складним, обмежувальним, і особливо у старших дітей, підлітків та дорослих прихильність (compliance) до нього знижується. Впровадження нутрієнтних рекомендацій у процес самодогляду вважається невід'ємною частиною комплексного догляду за пацієнтом із фенілкетонурією. Успіх лікування, профілактика та розвиток ускладнень залежать головним чином від ставлення батьків та пацієнта до хвороби, від готовності поважати та дотримуватися рекомендацій лікаря та медсестри, чому має сприяти ефективна просвітницька робота.

Авторка: PhDr. Mgr. Ing. Trnková Ľubica, PhD. MPH

Список використаної літератури:

(1) Hálová K. Fenylketonúria v súčasnosti. Pediatria pre prax. Suplement 1. 2013; 14(51):10.

(2) Procházková D, Konečná P, Slabá K. Pacient s fenylketonurií: současné léčebné možnosti a výhled do budoucnosti. Pediatrie pro praxi. 2020; 21(5):342–345.

(3) Fernendes J, et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton, 2008;257-268.

(4) Svačina Š, et al. Poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén. 2010; 505.

(5) Sobotka P. Fenylketonurie. Plzeňský lékařský sborník. Praha: Karolinum. 2013;79:63-71.

(6) Lenártová P, Gažarová M, Chlebo P. Výživa a metabolické poruchy človeka. Nitra: SPU. 2022;178.

(7) Blaun N. Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen. Uni-med. 2010:79.

(8) Trnková Ľ. 2020. Význam správnej výživy v období tehotenstva pre matku a plod. In: Determinanty ovplyvňujúce tehotenstvo. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2020:6 -28. (9) Nemčoková A, Trnková Ľ. Faktory determinujúce zdravie tehotných žien. In: Zborník z XI.

(10) Medzinárodnej vedeckej konferencie: Konvergencia poskytovania zdravotnej a sociálnej starostlivosti pre pacientov/klientov. Katedra Filozofii Akademii Ekonomiczno - Humanistycznej w Warszawie 2025:165-172.

(11) Trnková Ľ. Význam jednotlivých makro a mikronutrientov v období tehotenstva pre matku a plod. In: Supplement vybraných kapitol vo vedných odboroch sociálna práca a ošetrovateľstvo VI. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2018:132-156.

(12) Gažarová M, Lenártová P, Kopčeková J. Dietetika a dietológia. Nitra: SPU 2021:174.

(13) Komárková J, Hejcmanová L. Vaříme zdravě a chutně pro fenylketonuriky II. Praha: Nadační fond docentky Blahové pro nemocné fenylketonurií 2004: 281.

(14) Strnová J, Ürge O, Nogeová A. Liečba fenylketonúrie včera, dnes a zajtra. In: Lekársky obzor 2011;(7-8):328-332.

(15) Trnková Ľ. Význam pitného režimu pre organizmus. In: Ošetrovateľstvo a pôrodná asistencia. Bratislava: SkSaPA 2022;(3):19- 21.

(16) Puda R, Lhotáková M, Samková M. Můj průvodce fenylketonurií (informační brožura pro pacienty s fenylketonurií). Praha: Národní sdružení PKU a jiných DMP 2012;44.