Příčina únavového syndromu leží ve střevním mikrobiomu

sep 20 2016

Únavový syndrom a fibromyalgie jsou jako dva ušpinění sirotci, ke kterým zaujímá čistotná medicínská společnost velmi odtažitý postoj. Do diagnostických klasifikačních systémů chvíli patří, chvíli nepatří, hledání jejich etiopatogeneze se odvíjí od lokálního nacionálního folkloru. V Německu se lékaři cíleně zaměřují na kardiovaskulární systém, ve Francii na játra, v USA na předpokládanou poruchu imunity a v Anglii na psychosomatiku. Ale již před několika roky zazněla z Austrálie myšlenka, že příčinu je nutné hledat ve střevech (1).

S objevením významu střevního mozku (gut brain) a střevního mikrobiomu, je nejen možné, ale patrně účelné, se k této nosné myšlence vrátit. Je tu pro to někololik pádných důvodů. Střevní mozek je reprezentován rozsáhlými nervovými pleteněmi ve střevní stěně a obsahuje nejméně stejný počet neuronů, jako celá mícha. Na něj je obousměrnými komunikačními kanály navázán imunitní systém a neméně pevná je i spolupráce se střevním mikrobiomem. Ten má za úkol nejen zpracování potravy, účast na imunitě, ale také výrobu mnoha molekul nezbytných pro metabolismus, imunitu i aktivitu centrálního nervového systému (CNS). Zde vzniká většina z celkové produkce neurotransmiterů. Spojení s CNS je jednak cestou nervus vagus, jednak přímé prostřednictvím molekul uvolňovaných do krevního oběhu, jednak zprostředkovaně přes vazby na imunitní systém.

Než dojdeme k samotné podstatě tohoto sdělení, připomeňme si hojně citovanou práci srovnávající stravovací zvyklosti a jejich důsledky pro střevním mikrobiom a jeho produkty ve dvou populacích dětí: z Florencie a z Burkina Faso. Jídelníček afrických dětí pozůstává z prosa, manioku, pálivých kaší z místní zeleniny, fazolí, občas kuřete a termitů pojídaných v období dešťů. Florentské děti jedí hlavně pizzu, těstoviny, maso, sýry, cereálie, chipsy, zmrzlinu a zapíjejí to sladkou limonádou. Těmto rozdílům odpovídají také rozdíly v mikrobiomu, kdy v Africe najdeme převahu Bacteroidetů nad Firmicuty, zatímco u dětí v Evropě je to naopak. Pochopitelně také produkce molekul je jiná. Co se týká protektivně působících mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA – short chain fatty acid), produkuje jich bakteriom afrických dětí téměř třikrát více než bakteriom dětí italských, a to jak acetátu, tak butyrátu a především propionátu. SCFA se vyskytovaly ve vzorku stolice afrických dětí v množství 85 μmol/g stolice, zatímco evropské děti dosáhly hodnoty 30 μmol/g stolice. Tento poměr platil pro všechny sledované. Proto také patogenní kmeny ve střevech, zejména Klebsiella a Escherichia, jsou v Africe zastoupeny mnohem méně; Klebsiell mají evropské děti až osmkrát více (2).

Souvislosti mezi především autoimunitním onemocněním a střevní dysbiózou se objasňují, upřesňují a nacházejí se souvislosti, ať už se jedná o alergie (3), střevní záněty (4), a dokonce i nádorové bujení (5).

Co je na konceptu o vlivu střevních mikrobů to nejzajímavější, je skutečnost, že změn v celkovém chování lze někdy dosáhnout pouhou změnou střevního mikrobiomu s jeho charakteristickou produkcí. Výsledky některých postupů u zvířat – byť se nedají stoprocentně aplikovat u lidí – jsou impresivní. Střevní bakteriom přenesený z depresivní myši do zdravé vyvolal depresivní změny chování (typické stažení, rezignace na teritorium), změny v expresi genů pro myelin a změny myelinu prefrontálně. (6). Nicméně specifikují se a ověřují také první úspěšné léčebné výsledky u lidí. Sunova metaanalytická studie týkající se tohoto typu léčení pacientů s ulcerativní kolitidou je věrohodně potvrzuje (7).

Chronický únavový syndrom (CHUS) je stav, kdy normální aktivity vedou u postiženého k extrémní únavě, která nemizí po přiměřeném odpočinku. Pro stanovení diagnózzy se většinou používá Fecudových kriterií (8). Zatím nebyly známy žádné specifické spouštěče tohoto stavu, tím méně etiopatogenetické faktory a účinné terapeutické postupy. Autoři excirpované práce ale uvádějí, že konečně objevili a identifikovali biologické markery, a to jak mezi střevními bakteriemi, tak mezi zánětlivými markery v plazmě.

Gastroenterologické obtíže pacientů s CHUS, ojedinělé zprávy o částečném úspěchu probiotické terapie a informace – byť nekonzistentní – o nálezech svědčících o změnách imunity vedly americký tým z Cornellovy University v New Yorku k cestě za hledáním příčiny tohoto stavu v dysbióze střevního mikrobiomu a jejích důsledcích pro imunitu.

Nejprve sekvencovali mikrobiální geny ze stolice celkem 48 pacientů a 39 kontrol. Zde zjistili zásadní rozdíly mezi mikrobiomem zdravých a postižených osob. U těch, ve srovnání se zdravými, konstatovali snížení relativního množství a nižší diverzitu mezi kmeny patřící k Firmicutes. Také zde našli větší množství bakterií řazených svou charakteristikou mezi prozánětlivé, konkrétně nadbytek druhů Enterococcus a Streptococcus, z anaerobních pak výrazně převládala Prevotella. Naopak značně bylo sníženo zastoupení významných producentů protektivního butyrátu: Faecalibacterií. Při použití těchto dat jako diagnostického kriteria, byli schopni správně diagnostikovat téměř 83 % pacientů s CHUS.

Souběžně také určovali zánětlivé markery v plazmě, a to CRP neboli C-reaktivní protein, vazebný protein střevních mastných kyselin (I-FABP), lipopolysacharidy(LPS), jejich vazebný protein (LBP) a rozpustný CD14 (sCD14).

C-reaktivní protein (CRP) je látka vylučovaná játry jako odpověď na bakteriální zánět a dnes je v terénu její stanovení naprosto běžné a nahradilo dřívější (pamětníci pamatují) sedimentaci červených krvinek. Lipopolysacharidy (LPS) známé také jako lipoglykany nebo endotoxiny jsou velké molekuly nesoucí antigeny, které se nacházejí na povrchu gram-negativních bakterií a které vyvolávají silnou imunitní odpověď. Jejich vazebný protein (LBP) je rozpustný protein akutní fáze, který na sebe váže LPS a odnáší ho k cílové buňce obsahující na povrchu rozpoznávající receptory CD14 a TLR4. Ty po setkání s LBP spouštějíí imunitní odpověď. Vazebný protein střevních mastných kyselin (=intestinal fatty acid-binding protein; I-FABP) je protein pocházející z nekrotických enterocytů a je markerem poškození střevní stěny. CD14 působí jako koreceptor vedle receptoru TLR4 pro detekci bakteriálních lipopolysacharidů, ale také jiných patogenů a v této studii byla stanovována jeho rozpustná neboli solubilní forma (sCD14).

U pacientů s CHUS autoři zjistili zvýšení krevních markerů typických pro mikrobiální translokaci, a to vyšší hodnoty LPS, LBP a sCD14. Hodnoty LBP korelovaly s hodnotami LPS a sCD14 a také hodnoty LPS korelovaly s hodnotami sCD14. V diskusi k získaným výsledkům píší verbatim: Naše analýzy mikrobiomu ukazují na to, že gastrointestinální trakt pacientů s CHUS představuje prozánětlivé prostředí. Tento stav může poškozovat střevní epitelie, zvyšovat mikrobiální translokaci a touto cestou spouštět imunitní odpověď. Již v minulosti bylo zjištěno, že u CHUS dochází k narušení slizniční bariéry, což potvrzují zvýšené plazmatické koncentrace IgA a IgM k LPS pocházejících z gramnegativních bakterií. Vzestup permeability a vyšší hodnoty LPS byly popsány také u nemocných s jaterními poruchami, alkoholickými i nealkoholickými steatohepatitidami a také u zánětlivých střevních onemocnění, což ukazuje na aktivaci endotoxin-signalizující prozánětlivé kaskády. Vysoké plazmatické hodnoty LPS mohou být výsledkem zvýšené produkce endotoxinů při změnách střevního mikrobiomu.

Bohužel, zatím není jasné, zda uvedené změny jsou příčinou nebo důsledkem chorobného procesu. To ale nebrání vyvíjení terapeutických postupů zaměřených na redukci lokálního zánětu, úpravě a normalizaci mikrobiomu a restauraci imunitní integrity gastrointestinálního systému.

Zdroj: Giloteaux L, et al.: Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome. Microbiome. 2016 Jun 23;4(1):30-42

Autor: MUDr. Radkin Honzák, CSc.

Literatura:

(1) Borody TJ, Nowak A, Finlayson S. The GI microbiome and its role in chronic fatigue syndrome: a summary of bacteriotherapy. ACNEM J. 2012;31(3):3–8
(2) De Filippo C, et al.: Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010,17;107(33):14691–14696
(3) Hua X, et al.: Allergy associations with the adult fecal microbiota: Analysis of the American Gut Project. EBioMedicine 3 (2016) 172–179
(4) Campieri M, Gionchetti P: Bacteria as the cause of ulcerative colitis. Gut 2001;48:132–135
(5) Goldszmidz RS, et al.: Host immune response to infection and cancer: unexpected commonalities. Cell Host Microbe. 2014 March 12; 15(3): 295–305
(6) Gacias M, et al: Microbiota-driven transcriptional changes in prefrontal cortex override genetic differences in social behavior. eLife, 2016; 5 DOI: 10.7554/eLife.13442
(7) Sun D, et al.: Fecal Microbiota Transplantation as a Novel Therapy for Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95(23):e3765. doi: 10.1097/MD.0000000000003765
(8) Fukuda K, et al.: The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med. 1994;121(12):953–9