Role of probiotic cultures in the prevention of colorectal carcinoma

Abstrakt: V súčasnosti rakovina hrubého čreva patrí ku jednému z najčastejšie sa vyskytujúcich onkologických ochorení. Nepriaznivá črevná mikroflóra vytvára priaznivé podmienky pre formovanie prostredia pre rast nádorov. Pravidelná konzumácia probiotických kultúr v strave priaznivo vplýva na prevenciu rozvoja kolorektálneho karcinómu. Tento príspevok sa zaoberá mechanizmami probiotických kultúr prijímaných v strave na inhibíciu karcinogenity hrubého čreva.
Kľúčové slová: Črevná mikroflóra, hrubé črevo, kolorektálny karcinóm, probiotické kultúry

Abstract: Currently, colorectal cancer remains one of the most common oncological diseases. Unfavorable intestinal microflora produces conditions in the gut microflora's unique environment that emerges tumor progression. Continuously consumption of probiotic cultures in the diet has a beneficial effect on the prevention of colorectal cancer. Our article focuses on the mechanisms of dietary probiotic cultures to inhibit colon carcinogenicity.
Key words: Intestinal microflora, colon, colorectal cancer, probiotic culture

Kolorektálny karcinóm sa zaraďuje medzi neinfekčné chronické
ochorenie, spôsobujúce jednu z najvyšších mortalít a morbidít na nádorové ochorenia. Rakovinu hrubého čreva je možné zaradiť ku vysoko rizikovým ochoreniam pre jej vysokú malignitu a pre častú neskorú diagnostiku v pokročilom štádiu. Vznik malígneho procesu je častejší v krajinách s rozvinutejším priemyslom. V industriálnych krajinách je štyrikrát vyššia incidencia prípadov karcinómu hrubého čreva (Haggar et al., 2009). V publikácii prezentujeme súčasný prehľad poznatkov zo štúdií, zaoberajúcimi sa príjmom probiotických kultúr v diéte a ich vplyv na riziko vzniku rakoviny hrubého čreva.

Gastrointestinálny trakt pozostáva z viac ako tisíc komenzálnych druhov organizmov definovaných ako črevná mikroflóra. Vývoj intestinálnej mikroflóry je najvýraznejší počas prvých troch rokov života (Gonzales et al., 2022). Črevná mikroflóra je charakterizovaná ako komplexný ekosystém zahŕňajúci baktérie, vírusy, huby, prvoky. Mikroflóra je považovaná za jeden z najdôležitejších komponentov pre udržiavanie vnútornej rovnováhy organizmu.

Pojem ″probiotic″ vychádza z gréčtiny a znamená pre život. FAO (Organizácia Spojených národov pre výživu a poľnohospodárstvo) a WHO (Svetová zdravotnícka organizácia) definujú probiotické mikroorganizmy ako živé mikroorganizmy, ktoré majú prospešný efekt pre ľudský organizmus. Medzi probiotické mikroorganizmy, ktoré sa najčastejšie objavujú v diéte patria kmene: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Lactococcus spp., Streptococcus spp. a Enterococcus spp. (Każmierczak-Siedlacka et al., 2020).

Materiál a metódy

Analýzou publikovaných štúdii prinášame aktuálny prehľad poznatkov, zaoberajúcimi sa mechanizmami probiotických kultúr prijímaných v strave na inhibíciu karcinogenity hrubého čreva
Pre túto publikáciu sme vybrali 5 hlavných analýz:

1. Produkcia antikarcinogénnych a antimutagénnych látok
2. Kvantitatívne zmeny črevnej mikroflóry
3. Kvalitatívne zmeny črevnej mikroflóry
4. Viazanie a degradácia potencionálnych karcinogénov
5. Zlepšenie hostiteľskej imunitnej odpovede

Mechanizmy inhibície karcinogenity probiotických mikroorganizmov

Medzi hlavné mechanizmy, ktorými probiotické kultúry inhibujú vznik karcinómu hrubého čreva patria zlepšenie hostiteľskej imunitnej odpovede, viazanie a degradácia potencionálnych karcinogénov, kvantitatívne a kvalitatívne zmeny intestinálnej mikroflóry a produkcia antimutagénnych látok, ktoré sú schopné meniť metabolickú aktivitu črevnej mikroflóry. Výsledky klinických štúdií ukázali prospešný efekt probiotických mikroorganizmov na kompozíciu črevnej mikroflóry. Probiotiká napomáhajú pri zlepšení integrity intestinálnej bariéry, zastavení rastu patogénnych mikroorganizmov a redukcii karcinogénnych látok (Ohara et al., 2010).

Produkcia antikarcinogénnych a antimutagénnych látok

Probiotické mikroorganizmy súperia s patogénnymi mikroorganizmami pri adhézií a kolonizácií biologických membrán pri formovaní biofilmu. Biofilm je charakterizovaný štrukturálnou heterogenitou, genetickou diverzitou, komplex extracelulárnymi substanciami, polysacharidmi, proteínmi, nukleovými kyselinami a fosfolipidmi (Ohland et al., 2010).

Baktérie ako Escherichia coli alebo Clostridium perfringens prirodzene nachádzajúce sa v čreve sa podieľajú na produkcii karcinogénnych komponentov. Táto vlastnosť vyplýva z prítomnosti a aktivity enzýmov ako azoreduktáza, nitroreduktáza, beta-glukuronidáza, ktoré sú schopné premeny heterocyklických aromatických amínov, polycyklických aromatických uhľovodíkov a primárnych žlčových kyselín na karcinogénne a syntetické aglykóny, amoniak, krezol a fenoly. Tieto metabolity majú cytotoxickú a genotoxickú aktivitu, čo vedie k abnormálnemu bunkovému rastu (Dos Reis et al., 2017).

Štúdia Goldina a Gorbacha, ktorá sa uskutočnila v roku 1980, patrila k prvým, ktoré poukázali na asociáciu medzi diétou obohatenou o probiotické kultúry a zníženou incidenciou vzniku rakoviny hrubého čreva. Pri tejto štúdii boli použité dva kmene Lactobacillus acidophilus a to N-2 a NCFM. Probiotická kultúra Lactobacillus acidophilus bola schopná znížiť aktivitu enzýmov azoreduktázy a beta-glukuronidázy v skupine zdravých pacientov. Tieto fekálne enzýmy boli schopné katalyzovať konverziu proximálnych karcinogénov. Lactobacillové kmene spôsobili pokles špecifickej aktivity u subjektov v rozmedzí 10 dní užívania Lactobacillových kultúr (Goldin et al., 1980).

Štúdie in vivo na laboratórnych zvieratách preukázali, že orálne užívanie probiotických mikroorganizmov má výrazný vplyv na redukciu poškodenia DNA indukovaného chemickými karcinogénnymi látkami v žalúdku a črevnej mukóze (PoolZobel et al., 1996 ). Tokano a kol. (1985) skúmali efekt fermentovaného mlieka obohateného o probiotické kultúry na vznik karcinómu u laboratórnych zvierat. Vo svojej štúdii uviedli, že vznik kolorektálneho karcinómu indikovaného 1,2 dimetylhydrazínom bol redukovaný u skupiny laboratórnych potkanov, ktorým bolo podávané fermentované mlieko (Takano et al., 1985).

Kvantitatívne zmeny črevnej mikroflóry

Probiotické kmene sú zodpovedné za udržanie rovnováhy medzi kvantitou prirodzenej črevnej mikroflóry a jej metabolickou aktivitou. Zdravá črevná mikroflóra musí byť správne diverzifikovaná, aby bola zabezpečená rovnováha v organizme. Narušenie rovnováhy môže viesť k nedostatku prospešných baktérií a iniciovaniu patogénneho procesu. Dysbióza vplýva na vývoj chronického zápalového procesu a napomáha produkcii karcinogénnych látok, čím narastá riziko vzniku rakoviny hrubého čreva (Dos Reis et al., 2017).

Pomer medzi proliferáciou a apoptózou rakovinových buniek určuje štádium vývoja rakovinového procesu. Počas vývoja karcinogenity dochádza ku zvýšenej miere proliferácie v porovnaní s procesom apoptózy. Probiotické mikroorganizmy majú schopnosť vplývať na proliferáciu a apoptózu buniek (Zhong et al., 2014).

Výskum Sobhani a kol. (2011) porovnával vzorky stolice zdravých ľudí so vzorkami od pacientov s diagnostikovaným kolorektálnym karcinómom. Výsledky potvrdili, že kvantita baktérií rodu Bacteroides a Prevotella bola signifikantne vyššia u skupiny s diagnostikovaným karcinómom, naopak baktérie rodu Lactobacillus boli zastúpené v nižšom počte. Výsledky tiež konfirmovali, že baktérie rodu Salmonella a Clostridium, boli zastúpené vo väčšom množstve u tejto skupiny pacientov. Niektoré druhy baktérií Bacteroides spp. a Clostridium spp. sú charakterizované ako druhy, ktoré iniciujú tvorbu patogénneho procesu, ktorý vedie ku vzniku karcinómu. Baktéria Bacteroides fragilis produkuje toxín, ktorý ovplyvňuje indukciu zápalu, čo vedie ku progresu rakovinového bujnenia (Sobhani et al., 2011).

Rafter a kol. (2007) vo svojej štúdií overovali vplyv probiotických mikroorganizmov na zmeny gastrointestinálnej mikroflóry so signifikantným znížením patogénnych baktérií a nárastom probiotických mikroorganizmov. Po aplikácii probiotík sledovali výrazné zníženie baktérie Clostridium perfringens u pacientov s výskytom polypov (Rafter et al., 2007).

Kvalitatívne zmeny črevnej mikroflóry

Probiotické kultúry udržujú fyzikálno-chemické vlastnosti hrubého čreva. Znížené pH spôsobuje zvýšenú koncentráciu žlčových kyselín v stolici. Žlčové kyseliny pôsobia ako cytotoxín napádajúci fyziologický epitel, čo vedie ku zmenám buniek na sliznici hrubého čreva (Jia et al., 2018).

Fermentácia je jeden z mechanizmov, ktorým sú schopné probiotické mikroorganizmy znížiť riziko vzniku rakoviny hrubého čreva a ovplyvniť pH črevného lúmenu. Bakteriálnou fermentáciou nestrávených uhľovodíkových zvyškov vznikajú krátkoreťazcové mastné kyseliny (acetát, propionát, butyrát) a plyn. Zatiaľ čo plyn sa eliminuje vo féces, krátkoreťazcové mastné kyseliny predstavujú živiny a rastové signály pre črevnú mukózu, čím hrajú významnú rolu pri prevencii vzniku karcinómov. Etiológia vzniku rakoviny hrubého čreva sa dáva do priameho súvisu aj s úbytkom kvantity krátkoreťazcových mastných kyselín (Dos Reis et al., 2017).

Z publikovaných štúdií vyplýva, že butyrát, patrí k najvýznamnejších zástupcom krátkoreťazcových mastných kyselín a má schopnosť znížiť pH črevného lúmenu, čím prispieva ku zníženiu rizika vzniku a vývoja rakoviny hrubého čreva. Je preferovaným zdrojom energie pre kolonocyty a podporuje fyziologický rast buniek čreva. Probiotický mikroorganizmus Propionibacterium spp. je schopný eliminovať rakovinové bunky vďaka metabolitom krátkoreťazcových mastných kyselín. Probiotické kmene Bifidobacterium spp. a Lactobacillus spp. interferujú so zložením črevného mikrobiómu a následne pozitívne ovplyvňujú produkciu krátkoreťazcových mastných kyselín (Leblanc et al., 2017).

Probiotické mikroorganizmy sa tiež podieľajú na produkcii ďalšej skupiny mastných kyselín napr. tzv. konjugovanej kyseliny linolovej. Ide o skupinu izomérov kyseliny linolovej, ktorá bola v publikovaných štúdiách preukázaná ako látka s protizápalovými a antikarcinogénnymi účinkami. Vedecké štúdie preukázali, že konjugovaná kyselina linolová znižuje výskyt nádorov hrubého čreva u laboratórnych zvierat (17). Štúdia Ewaschuka a kol. (2006) demonštrovala, konverziu kyseliny linolovej na konjugovanú formu kyseliny linolovej užívaním probiotických kmeňov. Táto schopnosť probiotických mikroorganizmov znižuje životaschopnosť nádorových buniek a indikuje apoptózu (Ewaschuk et al., 2006).

Viazanie a degradácia potencionálnych karcinogénov

Gastrointestinálny trakt, špeciálne hrubé črevo, obsahuje rozsiahlu populáciu baktérií. Väčšina baktérií, ktoré kolonizujú hrubé čreve patria k neškodným, avšak niektoré druhy baktérií patria k patogénnym (Manning et al., 2004). Štúdie uvádzajú, že schopnosť viazania a degradácie potencionálnych karcinogénov sa prejavuje najmä u probiotických kmeňov Lactobacillus spp. a Bifidobacterium spp.

Mutagénne látky asociované so zvýšeným rizikom karcinogenity v hrubom čreve sú často nachádzané v nezdravom tzv. “fast food“ jedle, najmä vo vyprážanom a grilovanom mäse. Orálnym príjmom probiotických kultúr Lactobacillus spp. sa u skupiny dobrovoľníkov zmiernil mutagénny efekt, čo sa preukázalo zníženým vylučovaním heterocyklických aromatických amínov. Heterocyklické aromatické amíny vznikajú ako výsledok tepelného spracovania mäsa pri vysokej teplote. Črevná mikroflóra je schopná meniť amíny na mutagénne aktívne deriváty, ktoré menia mukózu čreva a vyvolávajú karcinogénne mutácie (Hayatsu et al., 1993).

Orrage a kol. (1994) sa vo svojej štúdii venovali in vitro kapacite Lactobacilových mikroorganizmov viazať mutagénne heterocyklické aromatické amíny, ktoré vznikli pri úprave vysoko proteínovej diéty. Schopnosť vychytávania mutagénov sa analyzovala pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie. Mutagén 3-amino-1-metyl-5H-pyrido-[4,3-b] indol bol viazaný Lactobacillovými mikroorganizmami v celej kvantite a mutagén 2-amino-1-metyl-6-fenylimidazo[4,5-b] pyridín, patriaci k najrozšírenejšiemu mutagénu v západnej diéte, dosiahol vyviazanie 50 % (Orrhage et al., 1994).

Zlepšenie hostiteľskej imunitnej odpovede

Imunitný systém hrá významnú rolu pri kontrole progresie karcinogénneho rastu. Interakcia buniek imunitného systému ako antigén prezentujúce bunky, T a B lymfocyty a NK (natural killers) bunky je rozhodujúca pre vytvorenie účinnej antikarcinogénnej imunitnej odpovede (Gabrilovich et al., 2003). Probiotické mikroorganizmy sú schopné pozitívne ovplyvniť imunitnú odpoveď hostiteľského organizmu.

Sekine a kol. (1985) vo svojom výskume publikovali schopnosť stimulácie probiotického mikroorganizmu Bifidobacterium infantis pri hostiteľskej imunitnej odpovedi, ktorá viedla ku potlačeniu a regresii karcinogénneho rastu (Sekine et al., 1985). Publikované štúdie dokazujú účinok mikroorganizmu Lactobacillus spp. pri tvorbe špecifických a nešpecifických mechanizmov s antikarcinogénnym efektom (Schiffrin et al., 1995). Probiotický mikroorganizmus Lactobacillus casei v publikovaných štúdiách preukázal antikarcinogénny a antimutagénny efekt u transplantovaných nádorových buniek a tiež preukázal schopnosť potlačiť chemicky vyvolaný proces karcinogenity u laboratórnych zvierat. Výsledky štúdií poukazujú na fakt, že orálne užívanie probiotického mikroorganizmu Lactobacillus casei pozitívne vplýva na prevenciu vzniku karcinómu, pozitívnym ovplyvňovaním hostiteľského imunitného systému, špeciálne bunkovou imunitnou odpoveďou (Matsuzaki, 1998).

Lee a kol. (2004) vo svojej štúdií publikovali výsledok podávania probiotických mikroorganizmov Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei a Bifidobacterium longum počas štyroch týždňov. Výsledok štúdie preukázal navýšenie miery prežitia u laboratórnych zvierat, ktorým boli injekčne podávané nádorové bunky. Nárast miery prežitia laboratórnych zvierat koreluje so zvýšením bunkovej imunity, ktorá sa prejavila navýšením kvantity T lymfocytov, NK buniek a MHC glykoproteínov analýzou pomocou prietokovej cytometrie (Lee et al., 2004).

Diskusia

Vhodná diéta plní kľúčovú úlohu pri prevencii kolorektálneho karcinómu. Pravidelná konzumácia mliečnych produktov ako mlieko, jogurty, syry, milkshake prípadne iné fermentované mliečne výrobky obsahujúce probiotické kultúry má súvis so zníženou incidenciou výskytu rakoviny hrubého čreva. Epidemiologické štúdie tiež potvrdili spojitosť medzi zvýšenou konzumáciou červeného mäsa a živočíšneho tuku a zvýšeným rizikom vývoja kolorektálneho karcinómu (Larsson et al., 2006).

Štúdia z roku 2012 podľa Aune a kol. potvrdila spojenie medzi konzumáciou mliečnych produktov (okrem syra) a znížením incidencie rakoviny hrubého čreva. Výskum naznačil, efektívnosť probiotických mikroorganizmov pri redukcii humánnych rakovinových buniek hrubého čreva ako Caco-2, HT-29, SW1116, HCT116, SW480, DLD-1, LoVo pri druhoch ako Bacillus: polyfermentic, subtilis; Bifidobacterium: lactis, adeloscentis; Clostridium butyricum, Enterocococcum faecium, Lactobacillus: acidophilus, casei, fermentum, delbrueckii, helveticus, paracasei, plantarum, pentosus, salivarius, Lactococcus lactis, Pediococcus pentosaceus, Propionibacterium acidopropionici, Streptococcus thermophilus (Aune et al., 2012).

V súčasnosti je pozornosť zameraná na zníženie rizika vzniku kolorektálneho karcinómu zvýšeným užívaním probiotických kultúr ako doplnkov stravy. Probiotické baktérie hrajú dôležitú úlohu pre ich vlastnosti a imunomoduláciu. Probiotiká majú schopnosť zvýšiť aj znížiť produkciu antizápalových cytokínov, ktoré plnia významnú preventívnu rolu. Probiotické kultúry majú tiež schopnosť aktivácie procesu fagocytózy pri eliminácii počiatočných štádií rastu rakovinových buniek (Górska et al., 2019).

Štúdiom črevného mikrobiómu sa potvrdilo, že kmene probiotických mikroorganizmov sú schopné ovplyvňovať imunitnú odpoveď organizmu, čo je možné využiť pri prevencii vzniku rakoviny, ale aj ako podpornú liečbu pri chemoterapii. Výskumy poukazujú na možnosť využitia probiotických kultúr pri príprave liečiv, cytokínov a enzýmov pri liečbe rakoviny hrubého čreva. Probiotické kultúry sú nevyhnutné ako vektor, vďaka ich vysokej rezistencii ku gastrointestinálnemu prostrediu s ich prirodzenou schopnosťou kolonizovať povrch mukózy čreva. Inovatívny koncept probiotického liečiva pozostáva z orálnej aplikácie geneticky upravených probiotických kultúr, ktoré umožnia priamy prenos terapeutických látok do črevnej mukózy (Śliżewska et al., 2020).

Záver

Práca poukazuje na dôležitosť a vplyv užívania probiotických kultúr v strave pri prevencii vzniku rakoviny hrubého čreva. Probiotické kultúry sú v modernej medicíne považované za veľmi dôležité vďaka ich účinku na ľudský organizmus pri prevencii a podpore liečby karcinómu bez negatívnych vedľajších účinkov. Užívanie probiotických mikroorganizmov by mohlo do budúcna priniesť prelom v rôznych oblastiach medicíny nielen v podpore imunoterapie, pri liečbe onkologických ochorení ale aj pri iných črevných ochoreniach a zápaloch.

Autorky:
MVDr. Martina Tejová
prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová, CSc.

Práca je podporená grantom KEGA 010UPJŠ-4/2021 Implementácia multimediálnych technológii vo výučbe preventívnych intervencií v lekárskych a nelekárskych odboroch.

Zoznam bibliografických odkazov

AUNE, D, et al. 2012. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. In Annals of oncology. 0923-7534, 2012, 23, 1, 37-45.

DOS REIS, Sandra, et al. 2017. Review of the mechanisms of probiotic actions in the prevention of colorectal cancer. In Nutrition Research, 0271-5317, 37, 1-19.

EVANS, Nicholas, et al. 2010. Conjugated linoleic acid ameliorates inflammation-induced colorectal cancer in mice through activation of PPARγ. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 140, 3, 515-521.

EWASCHUK, Julia B, et al. 2006. Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria occurs in vitro and in vivo in mice. In The Journal of nutrition, 0022-3166, 136, 6, 1483-1487.

GABRILOVICH, Dmitry. – PISAREV, Vladimir. 2003. Tumor escape from immune response: mechanisms and targets of activity. In Current drug targets, 1873-5592, 4, 7, 525-536.

GOLDIN, Barry R. – GORBACH, Sherwood L. 1980. Effect of Lactobacillus acidophilus dietary supplements on 1, 2-dimethylhydrazine dihydrochloride-induced intestinal cancer in rats. In Journal of the National Cancer Institute, 0027-8874, 64, 2, 263-265.7

GONZALES, Antonio, et al. 2022. The mind-body-microbial continuum. In Dialogues in clinical neuroscience, 1294-8322, 13, 1, 55-62.

GÓRSKA, Agata, et al. 2019. Probiotic bacteria: a promising tool in cancer prevention and therapy. In Current microbiology, 2319-7706, 76, 8, 939-949.

HAGGAR, Fatima. – BOUSHLEY, Robin P. 2009. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. In Clinics in colon and rectal surgery, 1531-0043, 22, 04, 191-197.

HAYATSU, Hikoya. – HAYATSHU, Toshiko. 1993. Suppressing effect of Lactobacillus casei administration on the urinary mutagenicity arising from ingestion of fried ground beef in the human. In Cancer letters, 0304-3835, 73, 2-3, 173-179.

JIA, Wei. – XIE, G. – JIA, Weiping. 2018. Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. In Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 1759-5045, 15, 2, 111-128.

KAŻMIERCZAK-SIEDLACKA, Karolina, et al. 2020. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management–fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics. In Gut Microbes, 1949-0976, 11, 6, 1518-1530.

LARSSON, Susanna C. – WOLK, Alicja. 2006. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta‐analysis of prospective studies. In International journal of cancer, 0020-7136, 119, 11, 2657-2664.

LEBLANC, Jean Guy, et al. 2017. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. In Microbial cell factories, 1475-2859, 16, 1, 1-10.

LEE, Jung Woo, et al. 2004. Immunomodulatory and antitumor effects in vivo by the cytoplasmic fraction of Lactobacillus casei and Bifidobacterium longum. In Journal of veterinary science, 1976-555X, 5, 1, 41-48.

MANNING, Thea Scantlebury. – GIBSON, GR. 2004. Microbial-gut interactions in health and disease. Prebiotics. In Best practice & research. Clinical gastroenterology, 1521-6918, 18, 2, 287-298.

MATSUZAKI, Takeshi. 1998. Immunomodulation by treatment with Lactobacillus casei strain Shirota. In International journal of food microbiology, 1879-3460, 41, 2, 133-140.

OHARA, Tadashi. – YOSHINO, Keiichi. – KITAJIMA, Masaki. 2010. Possibility of preventing colorectal carcinogenesis with probiotics. In Hepato-gastroenterology, 0172-6390, 57, 104, 1411-1415.

OHLAND, Christina L. – MACNAUGHTON, Wallace K. 2010. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. In American journal of physiology-gastrointestinal and liver physiology, 0193-1857, 298, 6, G807-G819.

ORRHAGE, K, et al. 1994. Binding of mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria. In Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 0027-5107, 311, 2, 239-248.

POOL-ZOBEL, BL, et al. 1996. Lactobacillus- and Bifidobacterium-mediated antigenotoxicity in the colon of rats. In Nutrition Cancer, 1532-7914, 26, 3, 365-380.

RAFTER, Joseph, et al. 2007. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. In The American journal of clinical nutrition, 1938-3207, 85, 2, 488-496.

SCHIFFRIN, EJ, et al. 1995. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria. In Journal of Dairy Science, 1525-3198, 78, 3, 491-497.

SEKINE, Kazunori, et al. 1985. A new morphologically characterized cell wall preparation (whole peptidoglycan) from Bifidobacterium infantis with a higher efficacy on the regression of an established tumor in mice. In Cancer Research, 0008-5472, 45, 3, 1300-1307.

ŚLIŻEWSKA, Katarzyna. - MARKOWIAK-KOPEĆ. - Paulina, ŚLIŻEVSKA, Weronika. 2020. The role of probiotics in cancer prevention. In Cancers, 2072-6694, 13, 1, 20.

SOBHANI, Iradj, et al. 2011. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. In PloS one, 1932-6203, 6, 1, e16393.

TAKANO, Toshiaki, et al. 1985. Effects of feeding sour milk on longevity and tumorigenesis in mice and rats. In Bifidobacteria and Microflora, 1884-5126, 4, 1, 31-37.

ZHONG, Li. – ZHANG, Xufei.- COVASA, Mihai. 2014. Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer. In World journal of gastroenterology: WJG, 2219-2840, 20, 24, 7878.