Risk factors of rheumatoid arthritis

Abstrakt: Reumatoidná artritída (RA) je závažné chronické autoimunitné ochorenie, ktoré výrazne prispieva ku funkčnej disabilite a má významný socioekonomický dopad nie len na pacienta, ale aj na celkovú globálnu ekonomickú záťaž. Výskum etiológie RA za posledné desaťročie značne pokročil, ale stále nie je jasné, čo spôsobuje jej rozvoj a ako mu úspešne predchádzať. Cieľom našej práce bolo priblížiť posun v poznatkoch o rizikových faktorov vzniku RA a upozorniť na dôležitosť, ktorú zohrávajú modifikovateľné faktory, čím napomôcť rozvoju preventívnych programov a znižovaniu výskytu RA. Analýza súčasnej literatúry na tému rizikových faktorov z PubMed a Web of Science databáz. Výsledky štúdií poukazujú že genetická náchylnosť predstavuje okolo 30-66% vzniku RA a o niečo vyšší - 40-70%, je vplyv environmentálnych a behaviorálnych faktorov, ktoré je možné ovplyvniť. Ukazuje sa, že k týmto modifikovateľným faktorom patrí obzvlášť fajčenie, znečistenie ovzdušia, mikroflóra a infekcie, stravovanie, rastúca obezita, ale aj nižší socioekonomický status. Výskumy potvrdzujú, že vznik RA nie je podmienený len v dôsledku genetickej náchylnosti, ale väčšiu rolu zohrávajú environmentálne a behaviorálne faktory. Obzvlášť štúdium týchto modifikovateľných faktorov je podstatné pri predchádzaní vzniku ochorenia a mali by sa na nich sústrediť preventívne vzdelávacie programy obzvlášť u ľudí s genetickou predispozíciou.
Kľúčové slová: environmentálne faktory, genetické faktory, prevencia, reumatoidná artritída, rizikové faktor

Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) is a severe chronic autoimmune disease that contributes significantly to functional disability and has a significant socioeconomic impact not only on the patient but also on the overall global economic burden. Research into the etiology of RA has advanced considerably over the last decade, but it is still unclear what causes it to develop and how to successfully prevent it. Our investigations aimed to approximate the shift in knowledge about the risk factors for the development of RA and highlight the importance of modifiable factors, thereby assisting in the development of preventive programs and reducing the incidence of RA. Analysis of current literature on risk factors for RA from the PubMed and Web of Science databases. Based on the findings of the studies, genetic susceptibility accounts for approximately 30-66% of the development of RA, and slightly higher - 40-70%, is the role of environmental and behavioural factors that can be influenced. It appears that modifiable factors include smoking, air pollution, microflora and infections, diet, increasing obesity, and lower socioeconomic status. According to research, the development of RA is caused by more than just genetic susceptibility; environmental and behavioural factors also play a role. Studying these modifiable factors is especially important in avoiding disease onset, and preventive education programs should focus on them, particularly for people with a genetic predisposition.
Key words: environmental factors, genetic factors, prevention, rheumatoid arthritis, risk factors

Reumatoidná artritída (RA) je systémové autoimunitné ochorenie spojivového tkaniva s progresívnym priebehom, ktorý sa prejavuje zápalom kĺbov (Eberhard et al., 2021, Frazzei et al., 2022). Typicky postihuje obojstranne malé kĺby na rukách a nohách, no môže sa vyskytnúť aj na iných kĺboch, kde zapálená synovia zhrubne a oblasť kĺbu sa stáva citlivou, opuchnutou a stuhnutou, čo sťažuje pohyb a vedie k bolesti, deštrukcii kĺbov kosti a chrupavky a dochádza k strate funkcie (Eberhard et al., 2021, Gerlag et al., 2012, Chen et al., 2015, Frazzei et al., 2022). Celosvetová prevalencia sa pohybuje od 0,4 do 1,3% (vyšší výskyt v Amerike a Európe, nižší v juhovýchodnej Ázii) a RA je zaraďovaná k 50-tim najčastejším ochoreniam, ktoré prispievajú ku globálnej disabilite (Espinoza et al., 2021, Finckh et al., 2022, Frazzei et al., 2022) so signifikantným socioekonomickým dopadom (Gerlag et al., 2012, Finckh et al., 2022). Na Slovensku RA postihuje asi 26 000 dospelých a počet novozistených prípadov sa každoročne zvyšuje o 1 300 – 1 600 pacientov (Grega and Kolar, 2024). Presná etiológia vzniku ochorenia nie je známa, ale za posledné desaťročie výskum dosiahol značný pokrok v identifikácií rizikových faktorov vzniku RA a dopomohol k súčasným efektívnejším metódam liečby, ktoré výraze zlepšujú prognózu pacientov (Romao and Fonseca, 2021). Avšak aj napriek týmto pokrokom stále existuje podstatná medzera v manažmente ochorenia, mnohí pacienti majú problém dosiahnuť remisiu a RA problémy ako funkčná disabilita, bolesť a únava pretrvávajú, spôsobujú im rôzne limitácie a znižujú tak kvalitu života (Espinoza et al., 2021, Eberhard et al., 2021).

Európska liga proti reumatizmu (EULAR), ktorá sa usiluje o zlepšenie starostlivosti o reumatikov, vymedzila etapy, ktoré predchádzajú RA a to na: genetické a environmentálne rizikové faktory, systémovú autoimunitu spojenú s RA, symptómy bez klinickej artritídy a neklasifikovanú artritídu (Gerlag et al., 2012). Pre zjednodušenie si môžeme rozdeliť rizikové faktory vzniku RA na faktory viazané na hostiteľa (pacienta) a na environmentálne faktory. Pod faktory hostiteľa môžeme zaradiť genetické, epigenetické, hormonálne, reprodukčné a neuroendokrinologické, či iné, spojené s pacientovými komorbiditami. Pod environmentálne faktory vieme zahrnúť fajčenie, diétu a životný štýl, sociálno-ekonomické faktory, ale aj znečistenie ovzdušia, mikrobiológiu, či infekčné agens (Romao and Fonseca, 2021). Výskum predpokladá, že okolo 30-66% vzniku RA je v dôsledku genetickej náchylnosti a 40-70% je spôsobených vplyvom negenetických faktov (Arleevskaya et al., 2022, Scherer et al., 2020, Wells et al., 2020), preto je dôležité venovať sa hlbšie štúdiu oboch druhov faktorov prispievajúcim k vzniku ochorenia, so špeciálnou pozornosťou venovanou faktorom, ktoré možno ovplyvniť.

Hostiteľské faktory

Genetické rizikové faktory

Genetický výskum preukázal významnú dedičnú zložku pri RA (Frazzei et al., 2022). Rodinné štúdie a štúdie s dvojčatami odhaľujú, že jednovaječné dvojčatá pacientov s RA majú 9-15% riziko vzniku RA, čo je 4-násobne vyššie v porovnaní s dvojvaječnými dvojčatami a oveľa vyššie ako u všeobecnej populácie (Romao and Fonseca, 2021). Príbuzní prvého stupňa majú 2-5-násobne zvýšené riziko (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017) a navyše ak rodičia trpeli inými autoimunitnými ochoreniami (napr. systémový lupus erythematosus, Sjögrenov syndróm, ankylozujúca spondylitída, alebo Hashimotova tyroiditída), tak ich potomkovia, bez rozdielu v pohlaví, čelia 1,5- až 3-násobne vyššiemu riziku vzniku RA (Somers et al., 2013). Najvýznamnejšími genetickými rizikovými faktormi špecifické lokusy ľudského leukocytového antigénu (HLA), ako je HLA-DRB1, ktoré sú silne spojené s RA, pričom riziko sa mení podľa alely a pôvodu, ale môžu prispievať k takmer 33 % riziku RA (Frazzei et al., 2022).

Epigenetické rizikové faktory

Epigenetika reguluje génovú transkripciu a podieľa sa na nástupe a progresii chorôb, vrátane RA, a spôsobuje dedičné zmeny v génovej expresii bez zmeny sekvencií DNA (Romao and Fonseca, 2021). Epigenetické modifikácie, ovplyvnené vonkajšími faktormi, ako je strava a fajčenie, zahŕňajú metyláciu DNA, modifikáciu histónov a mikroRNA (Romao and Fonseca, 2021, Yang et al., 2022). Štúdie ukázali rozdielne vzory metylácie DNA u pacientov s RA, ktoré ovplyvňujú gény zapojené do zápalu (Romao and Fonseca, 2021). Výskum v tejto oblasti je však stále v počiatočnom štádiu a vyžaduje si ďalšie skúmanie, aby bolo možné plne pochopiť progresiu RA. Zatiaľ čo inhibítory acetylácie histónov vykazujú sľubné protizápalové účinky v laboratóriách, ich klinická účinnosť si vyžaduje overenie (Yang et al., 2022). Prehĺbenie poznatkov o epigenetických mechanizmoch RA môže dopomôcť pri objavovaní nových diagnostických markerov a terapeutických cieľov a tým zlepšiť RA manažment (Yang et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021).

Hormonálne, reprodukčné a neuroendokrinné faktory

Prevalencia je približne trikrát vyššia u žien v porovnaní s mužmi (Espinoza et al., 2021), s tým, že pomer u mladších pacientov môže byť až štyrikrát vyšší u žien a u starších pacientov môže byť tento pomer žien k mužom menší ako 2:1 (Finckh et al., 2022). U mužov prevalencia narastá po 40. roku života, čo vypovedá aj o tom že viac 50% RA pacientov je starších ako 65 rokov (Nilsson et al., 2021). Pomer výskytu u žien k mužom po menopauze prudko klesá, ako pri mnohých iných autoimunitných ochoreniach. Ženy sú teda viac postihnuté, najmä v reprodukčnom období, kedy sú sérové hladiny hlavných pohlavných hormónov, 17β-estradiolu a progesterónu, asi 10-krát vyššie u žien ako u mužov (oproti testosterónu) (Biljsma and Hachulla, 2018). Naopak bezproblémové tehotenstvo a dojčenie je spájané so zníženou pravdepodobnosťou výskytu RA (Chen et al., 2015, Finckh et al., 2022, Deane et al., 2017).

Poruchy neuroendokrinného systému, špecificky osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) a autonómneho nervového systému, hrajú významnú úlohu v patogenéze RA (Romao and Fonseca, 2021). Počas systémového zápalu tieto systémy zvyčajne potláčajú zápal prostredníctvom protizápalových hormónov a neurotransmiterov. Pri RA je však táto regulácia narušená, čo vedie k prozápalovému prostrediu v kĺboch (Cutolo et al., 2007). Kľúčové mechanizmy zahŕňajú stav relatívnej adrenálnej insuficiencie, zmenené cirkadiánne rytmy sekrécie hormónov a narušenú lokálnu hormonálnu aktivitu. Okrem toho zmeny v sympatickom a senzorickom nervovom systéme, ako je strata sympatických nervových vlákien a posun k prozápalovej signalizácii, ďalej prispievajú k chronickému zápalu RA a synovitíde (Romao and Fonseca, 2021).

Komorbidity

Ďalším z rizikových faktorov pri RA sa označuje aj prítomnosť komorbidít. Väčšinou sú komorbitity skúmané už pri diagnostikovaných pacientoch (ako napr. kardiovaskulárne ochorenia, infekcie, osteoporóza), ale výskum ukazuje, že niektoré ochorenia ako post-traumatická stresová porucha (PTSD), depresia, alergie, respiračné a autoimunitné ochorenia, ako aj poruchy spánku, naopak prispievajú k rozvoju RA (Romao and Fonseca, 2021).

Bez rozdielu pohlavia, prítomnosť pretrvávajúcich psychických ťažkostí v dôsledku PTSD môžu viesť k fyziologickým abnormalitám, ako je deregulácia osi HPA, autonómneho nervového a imunitného systému. U pacientov s PTSD boli zaznamenané aj znížené hladiny kortizolu, čo môže spôsobiť zápalovo-imunitné hyperaktivity a urýchliť starnutie imunitných buniek. Takáto chronická imunitná dysregulácia je základom pre rozvoj autoimunitných ochorení (Hsu et al., 2024, Frazzei et al., 2022). Ďalšou psychiatrickou diagnózou, ktorá je často pridružená komorbidita u RA pacientov s prevalenciou 9,5-46% (Espinoza et al., 2021), sa ale taktiež skúma ako rizikový faktor pre vypuknutie RA (zvyšuje riziko o 28-65%), teda to naznačuje obojsmerný vzťah (Romao and Fonseca, 2021). Výskum poukazuje, že indikátory depresie, konkrétne užívanie antidepresív, sú spojené s následným zvýšeným rizikom seronegatívnej RA a toto zistenie nebolo vysvetlené nameranými faktormi životného štýlu, ako fajčenie, BMI, stravovanie, či pravidelné cvičenie, pred klinickým prejavom (Sparks et al., 2021).

Okrem psychiatrických komorbidít, súčasné štúdie poukazujú na zvýšený výskyt RA aj u populácie trpiacich atopiu a alergiou (napr. astma, alergická rinitída, či atopická dermatitída), čo bolo v minulosti spájané s negatívnou asociáciou s rizikom RA. Taktiež respiračné ochorenia, obzvlášť u nefajčiarov, sú asociované so zvýšeným rizikom ako séropozitívnej, tak aj séronegatívnej RA (Romao and Fonseca, 2021). K nereumatologickým imunitným ochoreniam identifikovaným v súvislosti s rizikom prepuknutia RA patria aj ochorenia štítnej žľazy, diabetes mellitus, alopecia areata, vitiligo, či skleróza multiplex (Romao and Fonseca, 2021). Okrem stresu, aj spánková deprivácia spôsobuje zvýšenie hladiny prozápalových cytokínov a teda prispieva k možnému vzniku RA (Arleevskaya et al., 2022).

Environmentálne faktory

Fajčenie a znečistenie ovzdušia

Fajčenie tabakových výrobkov sa radí medzi najvýraznejší environmentálny faktor pre vznik RA (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017) a v súčasnosti sa predpokladá, že vysvetľuje 20–30% celkového environmentálneho rizika (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017). Mierna konzumácia cigariet postačuje na ovplyvnenia rizika, no dlhodobá expozícia ho zvyšuje a aj niekoľko rokov po ukončení fajčenia je toto riziko prítomné (Frazzei et al., 2022). Konkrétne sa ukazuje lineárny nárast rizika pre aktuálnych, alebo tuhých fajčiarov, v porovnaní s príležitostnými fajčiarmi, alebo s tými čo prestali, kde sa progresívne znížilo riziko RA a po dobe 20-30 rokov sa riziko vrátilo na úroveň nefajčiarov (Romao and Fonseca, 2021). Fajčenie spôsobuje citrulínovú autoimunitu v pľúcach u geneticky náchylných jedincov a taktiež spúšťa produkciu reumatoidného faktoru (RF), čo môže vysvetľovať zistenú súvislosť medzi fajčením a séropozitívnou RA (Frazzei et al., 2022).

Zdá sa, že pracovná expozícia (napr. v banskom, stavebnom, alebo keramickom priemysle) je tiež rizikovým faktorom pre autoimunitné ochorenia a bolo zistené, že vystavovanie sa oxidu kremičitému, textilnému a inému anorganickému prachu (napr. azbest, cement) zvyšuje riziko RA (Frazzei et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021). Rozpoznanie pľúc ako hlavného miesta včasných patogenických zmien bol jeden z najvýznamnejších prelomov pre pochopenie ochorenia.

Mikroflóra a infekcie

Dlhodobo sa predpokladalo, že rôzne infekcie môžu byť rizikovým faktorom pre rozvoj RA a bol pozorovaný trend kde bol znížený výskyt RA v populáciách kde sa zlepšilo zdravie a hygienické podmienky. V posledných rokoch sa s podieľaním na etiológií a patogenéze RA začali spájať orálna a črevná dysbióza (Clemente et al., 2018, Finckh et al., 2022, Li and Wang, 2021, Potempa et al., 2017, Romao and Fonseca, 2021). Infekcie ako Epstein-Barrovej vírus, parvovírus B19, rubeola, či hepatitída B/C sú spájané so vznikom RA, ale asociácie sú nekonzistentné (Romao and Fonseca, 2021).

Parodontitída, ktorá je výsledkom orálnej mikrobiotickej dysbiózy, je spojená so zvýšeným rizikom RA a u diagnostikovaných RA pacientov je tiež väčšia pravdepodobnosť vzniku parodontitídy. Obe choroby majú spoločné genetické a environmentálne rizikové faktory, ako sú alely HLA-SE, fajčenie a výživa, a vedú k chronickému zápalu, erózii kostí a deštrukcii tkaniva (Potempa et al., 2017). Porphyromonas gingivalis, hlavná príčina parodontitídy, bola špecificky spojená s RA mechanizmami podobnými tým, ktoré sú spojené s fajčením (Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

V posledných rokoch sa významný záujem sústredil na úlohu črevnej mikroflóry v imunitnej homeostáze a vzniku ochorení, vrátane RA (Wells et al., 2020). Črevná dysbióza bola spojená s RA, čo je podporené štúdiami na zvieratách preukazujúcimi potrebu mikrobiálnej flóry pre experimentálnu artritídu a štúdiami na ľuďoch, ktoré uvádzajú zmeny v zložení črevnej mikroflóry u pacientov s RA (Clemente et al., 2018, Li and Wang, 2021).

Stravovanie a obezita

Denná konzumácia cukrom sladených limonád je spájaná so zvýšeným rizikom RA (až 63% zvýšené riziko séropozitívnej RA) (Finckh et al., 2022, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Niektoré dôkazy naznačujú súvislosť medzi príjmom červeného mäsa a rozvojom RA (Jin et al., 2021, Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Celkovo ľudia so stravovacím správaním blízkym západnému stravovaciemu vzoru bohatému na rafinované obilniny, červené a spracované mäso, sladkosti a hydrogenované tuky majú väčšiu pravdepodobnosť vzniku ochorenia pre potenciálne zápalové účinky zložiek potravín (Mosalmanzadeh et al., 2020, Deane et al., 2017).

Jednoznačná diéta, ktorá by fungovala preventívne však nebola doposiaľ zistená, keďže výskumy sa nezhodujú (ako napr. pri Mediterranean diet (Finckh et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021), alebo pri konzumácií kávy a čajov (Romao and Fonseca, 2021)), ale dodržiavanie zdravého a dobre vyváženého stravovacieho režimu bohatého na celozrnné výrobky, biele mäso, vajcia, ovocie, zeleninu, a rastlinné oleje sú odporúčané (Mosalmanzadeh et al., 2020, Romao and Fonseca, 2021). Rovnako konzumácia omega-3 mastných kyselín, a/alebo vitamínu D znížil výskyt autoimunitných ochorení u staršej populácie (Hahn et al., 2021, Deane et al., 2017). Taktiež pravideľný fyzický pohyb a mierna konzumácia alkoholu sú spojené so zníženým rizikom RA (Frazzei et al., 2022, Romao and Fonseca, 2021, Deane et al., 2017).

Obezita je spájaná so zvýšenými hladinami prozápalových cytokínov (Arleevskaya et al., 2022), a teda aj vznikom RA (Frazzei et al., 2022, Finckh et al., 2022), najmä u seropozitívnych mladších žien trpiacich abdominálnou obezitou (Marchand et al., 2021). Taktiež sa zdá sa, že kombinácia obezity a fajčenia synergicky zvyšuje riziko RA (Frazzei et al., 2022, Deane et al., 2017).

Socioekonomické zázemie

Nižšie socioekonomické zázemie je taktiež rizikový factor pri RA ochorení (Frazzei et al., 2022), ktoré sa môže viazať aj na nižšie dosiahnuté vzdelanie, kedy sú pracovné príležitosti limitované (Abdelsalam et al., 2023, Gomes et al., 2018, Kirkeskov and Bray, 2023). Pracovné podmienky pri istých druhoch manuálnej práce sa považujú za spúšťače RA, ako napr. vystavenie sa prachu, výparom, chemikáliám a kovom (prevaha mužskej práce – baník, stavebný robotník, elektrikár, farmár, či asfaltér) (Murphy and Hutchinson, 2017).

Záver

Identifikácia genetických a environmentálnych rizikových RA faktorov, spolu s krvnými biomarkermi, ktoré predpovedajú vývoj ochorenia, je dôležitá a do budúcna dokáže podnietiť záujem o vývoj preventívnych stratégií skôr, ako sa u pacientov objavia symptómy. Je potrebné vziať do úvahy, že vyššie spomínané rizikové faktory pre vznik RA sú často kombinované. Genetická predispozícia, nezdravá strava, nedostatok fyzickej aktivity, obezita, chronický stres, ako aj vystavenie životnému prostrediu, nízky sociálno-ekonomický status, to všetko spolu súvisí, takže je zložité určiť, či príčinnú súvislosť zistenú štúdiami spôsobuje jeden špecifický faktor, alebo ich kombinácia. V rámci prevencie je dôležité porozumieť a podrobnejšie skúmať tieto faktory (obzvlášť u ľudí s genetickou predispozíciou), a pokiaľ je možné znižovať ich riziko a tak predchádzať vzniku RA.

Táto práca bola podporovaná Agentúrou na podporu výskumu a vývoja na základe zmluvy č. APVV-22-0587.

Autorky:

Mgr. Alexandra Husivargová Theofanidis
Ústav sociálnej a behaviorálnej medicíny, LF UPJŠ v Košiciach
Department of Health Psychology, UMCG, University of Groningen, Holandsko
https://orcid.org/0000-0002-4639-4354

prof. MUDr. Kvetoslava Rimárová CSc.
Ústav verejného zdravotníctva a hygieny, LF UPJŠ v Košiciach
https://orcid.org/0000-0003-4364-0553

Iveta Nagyová PhD, FABMR
Ústav sociálnej a behaviorálnej medicíny, LF UPJŠ v Košiciach
https://orcid.org/0000-0002-9528-523

Zoznam bibliografických odkazov:

ABDELSALAM, Noha M. et al. 2023. Workplace activity limitation and quality of life: A study on rheumatoid arthritis patients. In Work-a Journal of Prevention Assessment & Rehabilitation, Vol. 74, no. 3, p. 1165-1172.

ARLEEVSKAYA, Marina. et al. 2022. Interplay of Environmental, Individual and Genetic Factors in Rheumatoid Arthritis Provocation. In International Journal of Molecular Sciences, Vol. 23, no. 15, p. 8140.

BILJSMA, Johannes WJ. - HACHULLA, Eric. 2018. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. London: BMJ Publishing Group. p. 1-1549. ISBN 978-0-7279-1882-6.

CHEN, Haiyan Y. et al. 2015. Breastfeeding and Risk of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis. In Journal of Rheumatology, Vol. 42, no. 9, p. 1563-1569.

CLEMENTE, Jose C. - MANASSON, Julia - SCHER, Jose U. 2018. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease. In BMJ, Vol. 360, p. j5145.

CUTOLO, Maurizio - STRAUB, Rainer H. - BIJLSMA, Johannes WJ. 2007. Neuroendocrine - immune interactions in synovitis. In Nature Clinical Practice Rheumatology, Vol. 3, no. 11, p. 627-634.

DEANE, Kevin D. et al. 2017. Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis. In Best Practice Research Clinical Rheumatology, Vol. 31, no. 1, p. 3-18.

EBERHARD, Anna. et al. 2021. Predictors of unacceptable pain with and without low inflammation over 5 years in early rheumatoid arthritis—an inception cohort study. In Arthritis Research & Therapy, Vol. 23, no. 1, p. 169.

ESPINOZA, Gianna. et al. 2021. Beyond Rheumatoid Arthritis Evaluation: What are We Missing? In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 45-55.

FINCKH, Axel. et al. 2022. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 18, no. 10, p. 591-602.

FRAZZEI, Giulia. et al. 2022. Preclinical Autoimmune Disease: a Comparison of Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes. In Frontiers in Immunology, Vol. 13, p. 899372.

GERLAG, Danielle M. et al. 2012. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. In Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 71, no. 5, p. 638-41.

GOMES, Rafael Kmiliauskis Santos. et al. 2018. Staying in the labor force among patients with rheumatoid arthritis and associated factors in Southern Brazil. In Advances in Rheumatology, Vol. 58, p. 14.

GREGA, Dominik - KOLAR, Jozef. 2024. The Economic Burden of Biological Drugs in Rheumatoid Arthritis Treatment. In Value Health Regional Issues, Vol. 40, p. 13-18.

HAHN, Jill. et al. 2021. Vitamin D and Marine n-3 Fatty Acid Supplementation and Prevention of Autoimmune Disease in the VITAL Randomized Controlled Trial. In Arthritis & Rheumatology, Vol. 73, p. 1996-1998.

HSU, Tien-Wei. et al. 2024. Risk of autoimmune diseases after post-traumatic stress disorder: a nationwide cohort study. In European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, Vol. 274, no. 3, p. 487-495.

JIN, Jiayang Y. et al. 2021. Red meat intake is associated with early onset of rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. In Scientific Reports, Vol. 11, no. 1, p. 5681.

KIRKESKOV, Lilli - BRAY, Katerina. 2023. Employment of patients with rheumatoid arthritis - a systematic review and meta-analysis. In BMC Rheumatology, Vol. 7, no. 1, p. 41.

LI, Mingxin - WANG, Fang. 2021. Role of Intestinal Microbiota on Gut Homeostasis and Rheumatoid Arthritis. In Journal of Immunology Research, Vol. 2021, p. 1-9.

MARCHAND, Nathalie E. et al. 2021. Abdominal Obesity in Comparison with General Obesity and Risk of Developing Rheumatoid Arthritis in Women. In Journal of Rheumatology, Vol. 48, no. 2, p. 165-173.

MOSALMANZADEH, Negin. et al. 2020. Major dietary patterns and food groups in relation to rheumatoid arthritis in newly diagnosed patients. In Food Science & Nutrition, Vol. 8, no. 12, p. 6477-6486.

MURPHY, Dan - HUTCHINSON, David. 2017. Is Male Rheumatoid Arthritis an Occupational Disease? A Review. In Open Rheumatology Journal, Vol. 11, p. 88-105.

NILSSON, Jenny. et al. 2021. Influence of Age and Sex on Disease Course and Treatment in Rheumatoid Arthritis. In Open Access Rheumatology, Vol. 13, p. 123-138.

POTEMPA, Jan - MYDEL, Piotr - KOZIEL, Joanna. 2017. The case for periodontitis in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. In Nature Reviews Rheumatology, Vol. 13, no. 10, p. 606-620.

ROMAO, Vasco C. - FONSECA, Joao Eurico. 2021. Etiology and Risk Factors for Rheumatoid Arthritis: A State-of-the-Art Review. In Frontiers in Medicine, Vol. 8, p. 689698.

SCHERER, Hans Ulrich - HÄUPL, Thomas - BURMESTER, Gerd R. 2020. The etiology of rheumatoid arthritis. In Journal of Autoimmunity, Vol. 110, p. 102400.

SOMERS, Emily C. et al. 2013. Parental history of lupus and rheumatoid arthritis and risk in offspring in a nationwide cohort study: does sex matter? In Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72, no. 4, p. 525-529.
SPARKS, Jeffrey A. et al. 2021. Depression and Subsequent Risk for Incident Rheumatoid Arthritis Among Women. In Arthritis Care & Research, Vol. 73, no. 1, p. 78-89.

WELLS, Philippa M. et al. 2020. Associations between gut microbiota and genetic risk for rheumatoid arthritis in the absence of disease: a cross-sectional study. In Lancet Rheumatology, Vol. 2, no. 7, p. E418-E427.

YANG, Chao. et al. 2022. Epigenetic Regulation in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. In Frontiers in Immunology, Vol. 13, p. 859400.